[發明專利]一種二苯乙烯或二苯乙烷類化合物的磷酰化物制備方法

在審

• 申請號: 201910797586.1
• 申請日: 2019-08-27
• 公開（公告）號: CN110407868A
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 古金華;吳杰偉;寧小菊
• 申請（專利權）人: 廣州碧葉生物科技有限公司
• 主分類號: C07F9/12
• 分類號: C07F9/12
• 代理公司: 北京盛凡智榮知識產權代理有限公司 11616
• 代理人: 鄭豐平

本發明公開了一種二苯乙烯或二苯乙烷類化合物的磷酰化物制備方法，包括S1.將磷酸加入到反應瓶中，降溫，攪拌下加入五氧化二磷固體；S2.向步驟S1體系中加入二苯乙烯或二苯乙烷類化合物，升溫，攪拌反應；S3.將步驟S2體系降溫，用無機堿調節pH值，加入有機層萃取，有機層經洗滌，分離，干燥，回收溶劑，即得二苯乙烯或二苯乙烷類化合物的磷酰化物。本發明的有益效果為：通過對二苯乙烯和二苯乙烷類化合物的羥基位置進行磷酰化的衍生，增加其水溶性，避免了采用磷酰氯、三氯氧磷等腐蝕性強、環境污染大的試劑，采用低毒、成本低的磷酸和五氧化二磷制得的濃磷酸作為磷酰化試劑，收率高，焦磷酸化的雜質少，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及化學及醫藥技術領域，具體是指一種二苯乙烯或二苯乙烷類化合物的磷酰化物制備方法。

背景技術

二苯乙烯和二苯乙烷類化合物廣泛存在于天然產物中，這類結構發現具有多種生物活性，已報道具有降低血小板聚集、預防和治療動脈粥樣硬化、心腦血管和腫瘤的預防治療藥物等生物活性。白藜蘆醇是一種天然多酚類物質在預防治療動脈粥樣硬化、心血管疾病方面有很強的活性，同時也作為抗氧化劑應用在化妝品中；紫檀芪最早是在紫檀中發現的，具有抗炎、抗癌等作用；combretastatinA-4(簡稱CA4)具有靶向破壞已生成的腫瘤血管，同時也能抑制微管蛋白的聚合，從而抑制腫瘤生長；毛蘭素最早是從中藥材石斛中分離得到，現發現其具有抗腫瘤、抗衰老、增強免疫力、減輕肝損傷等活性作用。但是這些化合物有個共同的特點是水溶性差，難以通過靜脈直接給藥，基本上都采用的是口服劑型，生物利用度低。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服以上技術缺陷，提供一種二苯乙烯或二苯乙烷類化合物的磷酰化物制備方法。

為了達到上述發明目的，本發明采用的技術方案為：一種二苯乙烯或二苯乙烷類化合物的磷酰化物制備方法，包括以下步驟，

S1.將磷酸加入到反應瓶中，降溫至-10-50℃，攪拌下加入五氧化二磷固體，五氧化二磷固體的量為磷酸重量的0.39-3.9倍；

S2.向步驟S1體系中加入二苯乙烯類化合物(Ⅲ)或二苯乙烷類化合物(Ⅳ)，升溫至80-120℃，攪拌反應3-10小時；

S3.將步驟S2體系降溫，用無機堿調節pH值至8-10，加入有機層萃取，有機層經洗滌，分離，干燥，回收溶劑，即得二苯乙烯類化合物的磷酰化物(Ⅰ)或二苯乙烷類化合物的磷酰化物(Ⅱ)。

進一步的，二苯乙烯和二苯乙烷類化合物分別由二苯乙烷、二苯乙烯片段與濃磷酸反應合成所得。

進一步的，步驟S1中降溫至-10-20℃。

進一步的，步驟S1中加入五氧化二磷固體的量為磷酸重量的2倍。

進一步的，步驟S2中升溫至100℃，攪拌反應5小時。

進一步的，步驟S3中的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或幾種。

進一步的，步驟S3中調節pH值至8-9。

本發明的有益效果為：通過對二苯乙烯和二苯乙烷類化合物的羥基位置進行磷酰化的衍生，增加其水溶性，此種方法避免了采用磷酰氯、三氯氧磷等腐蝕性強、環境污染大的試劑，采用低毒、成本低的磷酸和五氧化二磷制得的濃磷酸作為磷酰化試劑，收率高，焦磷酸化的雜質少，適合工業化生產。

附圖說明

圖1是二苯乙烯類化合物的磷酰化物的化學合成圖。

圖2是二苯乙烷類化合物的磷酰化物的化學合成圖。

圖3是CA4P的合成圖。

圖4是紫檀芪磷酰化鈉鹽的合成圖。

圖5是毛蘭素磷酰化鈉鹽的合成