[發明專利]烏帕替尼中間體化合物的晶體及其制備方法

在審

• 申請號: 201910794793.1
• 申請日: 2019-08-23
• 公開（公告）號: CN112409362A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 李丕旭;王鵬;程文;蔣強華;魏強
• 申請（專利權）人: 蘇州鵬旭醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;C07C51/41;C07C55/07
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請提供一種烏帕替尼中間體化合物晶體、鹽類及相應晶體和鹽類的制備方法。本申請所述方法涉及通過烏帕替尼中間體自身或與相應的酸通過結晶或成鹽的方式得到高純度目標化合物。所述烏帕替尼中間體的晶型和鹽類制備操作簡便、原料便宜易得，對烏帕替尼中間體的純化效果好，有利于工業化生產。R＝Cbz or CONHCH₂CF₃。

技術領域

本申請涉及藥物合成領域，具體地，涉及烏帕替尼中間體化合物晶體、鹽類及相應晶體、鹽類的制備方法。

背景技術

類風濕性關節炎（RA），銀屑病關節炎（PsA）具體發病原因不明，從醫療實踐推測其與患者免疫功能存在部分缺陷有著重要的關系。類風濕性關節炎病程長，并因其多有免疫功能障礙，患者常因心血管、感染及腎功能受損等合并癥而死亡。

目前JAK抑制劑是有效治療此類免疫系統疾病的手段之一。其中，烏帕替尼(Upadacitinib)作為艾伯維治療類風濕性關節炎的新藥，銀屑病關節炎的實驗性新藥，通過新型靶點JAK1抑制劑，JAK1是一種激酶，在多種炎癥性疾病的病理生理過程中發揮了關鍵作用，包括類風濕性關節炎（RA）、克羅恩病（CD）、潰瘍性結腸炎（UC）、銀屑病關節炎（PsA）等。目前，艾伯維也在評估烏帕替尼治療其他免疫疾病的潛力，包括PsA、UC和強直性脊柱炎及特應性皮炎。

目前為止，國內外相關專利報道也較少，主要報道的專利合成路線為原研艾伯維公司的合成方法（WO2011068881，WO2017066775）。以及其他公司和研究機構所提出的合成方法（WO2019016745，CN109369659A）。其中間體都為柱層析純化，操作繁瑣，需要使用大量溶劑，產生較多的固廢，不利于環保及工業的放大生產，因此急需在工藝中開發穩定的結晶工藝，通過新發展的鹽型、晶型解決現有工藝中存在的問題。

化合物的多晶型是指在化合物物中存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態。多晶型現象的在有機化合物中廣泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著的差異，從而不同程度的影響化合物的穩定性、均一性。不同的鹽型和晶型在化合物的純化過程中通過結晶對化合物的提純能力有著明顯的不同。因此，藥物工藝研發中進行全面系統的多晶型篩選，選擇最合適開發的晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。

雜質的有效控制是藥物生產中十分重要的環節，對于保證藥物的品質有著巨大的意義。本著對患者負責的態度，醫藥企業的研發思路應予以雜質控制有密切關注。藥物中間體化合物的鹽型與晶型與純化工藝的研究有利于控制藥物活性分子的質量，從而保證藥物制劑的品質與安全。

發明內容

本發明提供烏帕替尼化合物中間體I的新的鹽型與晶型，烏帕替尼化合物中間體II的新的晶型。本發明提供的化合物形態有良好的穩定性、工藝可開發和易處理等有利性能，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。其突出優點在于可以通過此成鹽或結晶等過程有效的純化合成工藝中所產生的雜質。

具體的，本發明的一個目的是提供烏帕替尼化合物I的鹽型和相應晶型。

其中化合物I的一個晶型命名為晶型A，

本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為5.3°±0.2°，13.2°±0.2°，18.2°±0.2°，19.8°±0.2°，21.3°±0.2°, 24.5°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，所述晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖4一致。

具體的，本發明的一個目的是提供烏帕替尼化合物I的鹽型和相應晶型。

其中化合物I草酸鹽的一個晶型命名為晶型C，