[發(fā)明專利]一種克立硼羅中間體的制備方法

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• 申請日: 2019-08-19
• 公開（公告）號: CN110467544A
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發(fā)明（設計）人: 趙玲;楊博
• 申請（專利權）人: 武漢輕工大學
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/54
• 代理公司: 11614 北京思創(chuàng)大成知識產權代理有限公司
• 代理人: 李兮<國際申請>=<國際公布>=<進入國

本發(fā)明公開了一種克立硼羅中間體的制備方法，克立硼羅中間體具有式Ⅳ所示結構，該制備方法包括：在第一有機溶劑和第一堿的存在下，將式Ⅰ化合物和對氟苯腈進行接觸反應，得到式Ⅱ化合物；在第二溶劑的存在下，將式Ⅱ化合物和堿金屬硼氫化物進行接觸反應，得式Ⅲ化合物；在第三有機溶劑和催化劑的存在下，將式Ⅲ化合物和溴代試劑進行接觸反應，得到式Ⅳ化合物；本發(fā)明的制備方法用反應原料對氟苯腈作為一個鄰位位阻基團，省去了保護基的使用，提高溴代反應選擇性，工藝成本低，原料價格便宜，能夠更好的應用于工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明屬于制藥技術領域，更具體地，涉及一種克立硼羅中間體的制備方法。

背景技術

濕疹是由多種內外因素引起的過敏性炎癥性皮膚病，以皮損對稱分布、多形損害、瘙癢劇烈、有滲出傾向、反復發(fā)作等為顯著特征。本病纏綿難愈，臨床治療棘手，對患者的身心健康造成了較大影響。

目前，西醫(yī)學以抗組胺類藥物、糖皮質激素以及收斂、保護制劑等對癥治療為主，此類藥物雖可控制癥狀，但停藥后易復發(fā)，且長期、反復、大面積使用可引起患兒局部毛細血管擴張、皮膚色素沉著等不良反應。克立硼羅為非激素類藥物，具有使用方便、不良反應小、復發(fā)率低等優(yōu)勢，并且具有較高的臨床應用價值。

為了更好的制備克立硼羅，人們對克立硼羅中間體的合成進行了廣泛的研究；例如，如式1和式2分別示出的兩種克立硼羅中間體的合成路線；其中，式1所示的方法所用的反應原料2-溴-5-羥基苯甲醛的價格昂貴，增加了克立硼羅中間體的制備成本；式2所示的方法，2-溴-5-羥基苯甲醛制備過程中的溴代反應的選擇性低，收率低。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種克立硼羅中間體4-4-溴-3-(羥基甲基)苯氧基)芐甲腈的制備新工藝，該制備方法使用價格低廉的間羥基苯甲醛為原料，反應步驟短，選擇性高，適合工業(yè)化生產。

為了實現上述目的，本發(fā)明提供一種克立硼羅中間體的制備方法，其特征在于，所述克立硼羅中間體具有式Ⅳ所示結構，

該制備方法包括如下步驟：

(1)在第一有機溶劑和第一堿的存在下，將式Ⅰ所示化合物和對氟苯腈進行接觸反應，得到式Ⅱ所示化合物；

(2)在第二溶劑的存在下，將所述式Ⅱ所示化合物和堿金屬硼氫化物進行接觸反應，得式Ⅲ所示化合物；

(3)在第三有機溶劑和催化劑的存在下，將所述式Ⅲ所示化合物和溴代試劑進行接觸反應，得到式Ⅳ所示化合物；

本發(fā)明的技術方案具有如下優(yōu)點：

(1)本發(fā)明的制備步驟短，整個過程中未使用任何保護基，原料間羥基苯甲醛價格低廉，而現有技術中使用的2-溴-5-羥基苯甲醛價格昂貴。

(2)本發(fā)明的制備方法收率高，溴代反應選擇性高，未檢測到苯氧基的鄰位溴代物，而現有技術路線2-溴-5-羥基苯甲醛的制備過程中溴代反應選擇性低，收率低。

(3)本發(fā)明的制備方法用反應原料對氟苯腈作為苯氧基的一個鄰位位阻基團，省去了保護基的使用，提高溴代反應選擇性，工藝成本低，原料價格便宜，能夠更好的應用于工業(yè)化生產。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后具體實施方式部分予以詳細說明。

附圖說明

通過結合附圖對本發(fā)明示例性實施方式進行更詳細的描述，本發(fā)明的上述以及其它目的、特征和優(yōu)勢將變得更加明顯，其中，在本發(fā)明示例性實施方式中，相同的參考標號通常代表相同部件。