[發(fā)明專利]醋酸蘭瑞肽的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910735754.4 | 申請日： | 2019-08-09 |
| 公開（公告）號： | CN110330560B | 公開（公告）日： | 2021-08-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 李九遠;李常峰;荊祿濤;朱自力 | 申請（專利權(quán)）人： | 凱萊英生命科學技術(shù)(天津)有限公司 |
| 主分類號： | C07K14/655 | 分類號： | C07K14/655;C07K1/20;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240 | 代理人： | 白雪 |
| 地址： | 300457 天津市濱*** | 國省代碼： | 天津;12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 醋酸 蘭瑞肽 合成 方法 | ||
本發(fā)明提供了一種醋酸蘭瑞肽的合成方法。該方法包括：S1，以Fmoc保護的氨基樹脂為固相合成的載體，將其按照氨基酸順序依次與相應的Fmoc保護的氨基酸進行縮合反應，得到Fmoc保護多肽樹脂；S2，切割Fmoc保護多肽樹脂中的樹脂，得到線性肽鏈；S3，將線性肽鏈溶解在第一溶劑中，形成肽鏈溶解液；將肽鏈溶解液以分批次或者滴加的方式加入至氧化劑體系中，以進行合環(huán)反應，形成合環(huán)產(chǎn)物；S4，脫除合環(huán)產(chǎn)物的側(cè)鏈Fmoc保護基，得到蘭瑞肽；S5，對蘭瑞肽進行醋酸胺轉(zhuǎn)鹽，得到醋酸蘭瑞肽。本發(fā)明有效解決了現(xiàn)有技術(shù)中制備醋酸蘭瑞肽廢液量大、純度低或者工序復雜的問題。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種醋酸蘭瑞肽的合成方法。
背景技術(shù)
蘭瑞肽(Lanreotide)，商品名稱為索馬杜林，最早由法國益普生制藥集團研制，1994年首先在法國上市，2002年進入中國市場，2007年美國FDA又批準以長效緩釋劑上市。蘭瑞肽常以醋酸鹽形式入藥，結(jié)構(gòu)式如下：
醋酸蘭瑞肽是一種長效、緩釋的生長抑素八肽類似物，對生長激素、促甲狀腺激素、胰島素以及胰高血糖素分泌產(chǎn)生抑制作用。醋酸蘭瑞肽早期主要用于對手術(shù)或放療無效的肢端肥大癥和生長激素型垂體瘤患者的治療，隨后被FDA批準用于無法切除、中高度分化或轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。
醋酸蘭瑞肽的合成方法通常有液相合成法和固相合成法，舉例如下：
專利CN104497130A公開了一種采用2+6片段固相合成技術(shù)合成蘭瑞肽的方法：首先采用液相合成方法合成蘭瑞肽N端的二肽片段、采用固相合成方法合成蘭瑞肽C端6個氨基酸的肽樹脂，隨后將二肽片段與肽樹脂縮合得到蘭瑞肽線性肽樹脂，最后將線性肽樹脂裂解得到粗肽，并在液相完成二硫鍵的氧化，得到蘭瑞肽。然而，該方法操作步驟繁瑣，N端二肽片段的液相合成方法反應步驟多、反應時間長。在液相中進行二硫鍵的氧化，為了防止分子間發(fā)生反應，需要將粗肽溶液配置成濃度極低的(2～3mg/ml)溶液，這就需要使用大量溶劑，導致后續(xù)分離純化的難度增加，同時產(chǎn)生大量廢液。
專利CN108059667公布了一種蘭瑞肽合成方法：以Fmoc-氨基樹脂為固相合成的載體，依次縮合8個保護氨基酸，得到蘭瑞肽的前體線性肽樹脂，然后直接以線性肽樹脂的形式采用固相氧化法進行二硫鍵環(huán)化反應，得到蘭瑞肽肽樹脂，最后將肽樹脂裂解、脫去側(cè)鏈保護基，得蘭瑞肽。然而，該方法的固相氧化合環(huán)過程中，無法監(jiān)控反應進程。同時，固相氧化反應時間過久，肽鏈的其他敏感位點也易被氧化從而產(chǎn)生雜質(zhì)，且分離困難，也造成不必要的收率損失。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供一種醋酸蘭瑞肽的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中制備醋酸蘭瑞肽存在的廢液量大、純度低或者工序復雜等問題。
為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種醋酸蘭瑞肽的合成方法，其包括：S1，以Fmoc保護的氨基樹脂為固相合成的載體，將其按照氨基酸順序依次與以下Fmoc保護的氨基酸Fmoc-Thr(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH及Fmoc-D-2-Nal-OH進行縮合反應，得到Fmoc保護多肽樹脂；S2，切割Fmoc保護多肽樹脂中的樹脂，得到線性肽鏈；S3，將線性肽鏈溶解在第一溶劑中，形成肽鏈溶解液；將肽鏈溶解液以分批次或者滴加的方式加入至氧化劑體系中，以進行合環(huán)反應，形成合環(huán)產(chǎn)物；S4，脫除合環(huán)產(chǎn)物的側(cè)鏈Fmoc保護基，得到蘭瑞肽；S5，對蘭瑞肽進行醋酸胺轉(zhuǎn)鹽，得到醋酸蘭瑞肽。
進一步地，步驟S1包括：溶脹步驟：對Fmoc保護的氨基樹脂進行溶脹，得到溶脹樹脂；
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