[發明專利]一種黃體酮陰道緩釋軟膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 201910735005.1
• 申請日: 2019-08-09
• 公開（公告）號: CN112336699A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 孫軍娣
• 申請（專利權）人: 南京科寧檢測科技有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K47/14;A61K31/57;A61P15/00;A61P15/06
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本發明涉及一種治療先兆性流產的黃體酮陰道軟膠囊，利用一種新型表面活性劑硬脂酸聚乙二醇甘油酯增強黃體酮陰道混懸液的穩定性，再將這種陰道混懸液包裹于軟膠囊殼中，具有避免首過效應，提高生物利用度，增加給藥劑量準確性，便于給藥的優勢。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體地，本發明涉及一種混懸型黃體酮陰道軟膠囊及其制備方法。

背景技術

黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，又名孕酮、助孕素，在體內對雌激素激發過的子宮內膜有顯著形態學影響，為維持妊娠所必需。在臨床上主要用于月經失調，如閉經的子宮內膜出血，黃體功能不足，先兆性流產和習慣性流產，經前期緊張綜合征等治療，以及在激素替代療法中（HRT）與雌激素共同使用以對抗單純雌激素對內膜的作用。

目前常用的黃體酮藥物劑型包括：膠囊、膠丸、軟膠囊、凝膠、栓劑、注射劑等，由于黃體酮口服制劑在肝臟和胃腸道迅速破壞，生物利用度低，僅有少量藥物作用于子宮，難以達到理想的治療作用，因此注射給藥和陰道的局部給藥成為常用的給藥方式。但注射給藥后，血藥濃度波動較大，易引起肌肉板結等毒副作用，陰道局部給藥成為治療婦女先兆性流產的最佳途徑。

栓劑和凝膠劑是目前黃體酮陰道給藥的主要劑型。栓劑是通過體溫軟化基質釋放藥物，若熔融過快則易發生泄露，若熔融過慢則易脫落。凝膠為一種較稀的半固體，具有一定的流動性，給藥后易隨陰道分泌液流出，導致療效下降。

目前，脂肪和脂肪酸作為藥物傳遞系統的載體越來越引起關注。硬脂酸聚乙二醇甘油酯是法國佳法賽開發的一類半固體蠟狀藥用輔料，其由單、雙、三甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯混合而成的一種表面活性劑，具有不同的熔點（33-65°C）和HLB值范圍，通過混合不同類型的硬脂酸聚乙二醇甘油酯可獲得不同的藥物釋放速度。其中硬脂酸聚乙二醇甘油酯50/13（Gelucire 50/13）具有高的HLB值和低密度，能夠促進疏水性的黃體酮通過孔隙擴散和基質侵蝕作用從親水性基質中釋放，同時提高藥物在混懸劑中的分散性。Gelucire 50/13還具有自乳化的作用，與陰道液接觸時能夠形成細乳液，促進不溶的但極細的藥物微粒均勻分散在釋放介質中，增加藥物溶解度，提高生物利用度。

針對上述問題，本發明提供一種新型黃體酮陰道軟膠囊及其制備方法，是將黃體酮微粉化到一定粒度后，借助新型表面活性劑硬脂酸聚乙二醇甘油酯制備混懸液以增加黃體酮的溶解速度、透膜速率，同時提高穩定性。將黃體酮混懸液包裹于軟膠囊中以便于陰道給藥，提高給藥劑量的準確性。

發明內容

本發明涉及一種陰道給藥的混懸型黃體酮軟膠囊及其制備方法。

本發明利用新型助表面活性劑硬脂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 50/13）以增加黃體酮的溶解度，提高溶出速度和透膜速率。Gelucire 50/13是一種蠟質的兩親性材料，HLB值高達13，借助其高親水性和低密度，能夠促進疏水性的黃體酮通過空隙擴散和基質侵蝕作用從親水性基質中釋放，同時提高藥物在混懸劑中的分散性。Gelucire 50/13的自乳化作用，在與陰道液接觸時能夠形成細乳液，促進不溶的但極細的藥物微粒均勻分散在釋放介質中，增加藥物溶解度和透膜速率。

具體的，本發明技術是這樣實現的：

一種陰道給藥的黃體酮軟膠囊，其特征在于首先制備包括黃體酮、大豆油、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、山梨酸、蜂蠟的混懸液，然后將其密封于軟膠囊殼中。

所述的混懸型黃體酮軟膠囊規格包括但不限于100mg-200mg。

進一步地，所述的黃體酮粒徑控制在4μm-20μm，微粉化方式包括但不限于球磨機，流能磨，氣流粉碎機；

進一步地，所述的硬脂酸聚乙二醇甘油酯在軟膠囊中所占的重量分數為1-2%；