[發明專利]一種具有高孔隙率的三維網狀結構晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201910727502.7
• 申請日: 2019-08-07
• 公開（公告）號: CN110551130B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 周興龍;何楊;李為民;馬蓓蓓;柴瑩瑩;黃日東;陳海
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院;成都華西精準醫學產業技術研究院有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了化合物1的晶體，所述晶體為單斜晶系，空間群為P 121/n；所述晶體的晶胞參數為：α＝90°，β＝90.024±0.008°，γ＝90°；或，α＝90°，β＝113.35±0.03°，實驗證明，本發明制得的化合物1能夠形成2種不同的晶體：晶體1和晶體2，表明化合物1存在多晶型現象。其中，晶體1通過大量的氫鍵作用與C?H?π作用，使配位水分子與晶體骨架堆積成具有高孔隙率的三維網狀結構；而晶體2中分子間的連接方式與排列方式有顯著的差別，它僅通過N?H…N和O?H…N兩種氫鍵作用與C?H…π作用使化合物1分子堆積成無孔三維交叉結構。這種特殊的晶體結構使得化合物1具有良好的熱穩定性、明顯的分層結構和頗高的孔隙率，在制備介孔材料、載藥材料、人工通道材料領域具有很好的應用潛力。

技術領域

本發明屬于藥物合成，具體涉及一種具有高孔隙率的三維網狀結構 的晶體及其制備方法。

背景技術

肺癌是全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，對人類健康造 成了極大威脅。根據腫瘤的生物學特性、臨床治療及預后，肺癌被細分 為兩種類型：小細胞肺癌(smallcell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺 癌(Non-small-cell lung carcinoma，NSCLC)。NSCLC是一種最常見的 肺癌，它與上皮細胞的產生增加有關，約占肺癌病例的85％～90％。非 小細胞肺癌又被分為幾種亞型，分別為：肺腺癌，肺鱗癌(squamous cell carcinoma,SCC)和肺大細胞癌(large cell lung cancer,LCLC)。腺癌或 者肺腺癌具有明顯的組織學特征，其組織細胞、亞原子結構以及組分發 生了變化，并伴隨有器官、支氣管和黏液的變化。肺腺癌在所有原發性 肺癌中大約占40％。肺腺癌中惡性細胞的生長和擴散速度比其他亞型肺 癌要慢得多，因此比其他類型的肺癌更易檢測。SCC通常發生在左支氣 管或者右支氣管其中之一，吸煙是導致這種類型肺癌發生的主要原因。 SCC的臨床表現一般為呼吸困難，胸痛和痰中帶血。SCC大約占原發性 肺癌的25-30％。LCLC是未分化的威脅性腫瘤的異質聚集體，它不具有 小細胞肺癌，肺腺癌和肺鱗癌的細胞形態學特征也不會產生黏液。LCLC 常起源于肺的中央上皮細胞并擴散到遠處器官。許多研究表明LCLC 與吸煙之間存在密切關聯，占所有肺癌的約5-10％。

近十年來，隨著精準醫學的快速發展，靶向治療被用于肺癌的臨床 治療，并取得顯著效果，但靶向治療耐藥性突變以及部分突變基因沒有 對應的靶向藥物是目前臨床治療面臨的一個難以解決的問題。因此，開 發具有新型結構的有效低毒的肺癌治療藥物，是當前臨床用藥的迫切需 求。

但是，藥物作為一種具有藥理活性的物質，與其他物質一樣，在結 晶的過程中，由于受到不同物理化學條件的影響，分子內或者分子間的 鍵合方式發生改變，使得分子或者原子在晶格空間內的排列方式發生變 化，形成不同的晶體結構，即同一種物質具有兩種或者兩種以上的空間 排列和晶胞參數，這種不同的晶體結構存在的現象稱為多晶型現象(polymorphism)。對同一藥物而言，不同晶體的形態會表現出不同的熔 點和溶解度從而影響藥物的生物利用度，以及后續的制劑工藝。不同形 狀的晶體的溶解速率會不同，不同的晶體顯露面的分子基團不同，導致 藥效會有所不同。所以，藥物的晶體對藥物生物利用度、穩定性、劑型 選擇，以及療效等方面都會產生影響。

而溶劑化物是指化合物分子與一種或多種溶劑分子以一定的結合形 式共同形成的晶體物質，它是化合物的一種普遍存在形式。溶劑化物是 屬于多晶型的一種，它在醫藥、高分子及能源等領域都扮演重要角色。 特別是在醫藥領域及其重要，當藥物與溶劑一起結合形成溶劑化物后， 與非溶劑化物相比所表現出的性質有很大的區別。例如：分子的體積、密度、折射率、吸濕性和溶解度等都會不同。當藥物不同溶劑化物或非 溶劑化物溶解度差異較大時，其生物利用度可能存在較大的差別。對于 這類藥物，如果不能很好的控制其在制備或者儲存過程中的晶體結構， 可能會因為生物利用度的降低而使藥物達不到治療效果，或因用量過多 引起藥物中毒，造成醫療事故。

因此，對肺癌治療藥物的晶體及其性質進行深入的研究，開發出穩 定、優質的晶體，具有非常重要的意義。