[發(fā)明專利]厚樸在制備抗流感藥物上的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910718010.1
• 申請(qǐng)日: 2019-08-05
• 公開（公告）號(hào): CN110292593A
• 公開（公告）日: 2019-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳凌;李楚芳;潘蔚綺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州呼吸健康研究院
• 主分類號(hào): A61K36/575
• 分類號(hào): A61K36/575;A61K31/05;A61K31/215;A61K31/13;A61K31/7056;A61P31/16
• 代理公司: 北京科億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

本發(fā)明公開了厚樸在制備抗流感藥物上的應(yīng)用，通過實(shí)驗(yàn)證明，厚樸的有效成分——中藥單體厚樸酚及和厚樸酚通過特異抑制流感病毒M2離子通道蛋白的表達(dá)，可有效抑制流感病毒復(fù)制，而且與抗流感藥物奧司他韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林有協(xié)同增強(qiáng)作用，可以增強(qiáng)這些抗病毒藥物的抗流感作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗流感藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及厚樸在制備抗流感藥物上的應(yīng)用。

背景技術(shù)

流感病毒屬于正粘病毒科，呈球狀或絲狀，是一種單鏈片段負(fù)鏈RNA病毒。根據(jù)流感病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白的抗原性不同，可將流感病毒分為A、B、C三個(gè)型(或稱為甲、乙、丙三個(gè)型)^[1]。其中，B型和C型流感主要引起局部流行和散發(fā)。而A型流感病毒按照血細(xì)胞凝集素(Hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase，NA)的抗原性差異分為若干亞型，各亞型之間可發(fā)生基因重組、易發(fā)生變異，進(jìn)化速度快、抗原多變、感染性和致病性強(qiáng)、傳播速度快，可以引起季節(jié)性流感和暴發(fā)流感大流行，是嚴(yán)重危害人類健康的一種急性呼吸道傳染性病毒^[1,2,3]。20世紀(jì)至今先后多次暴發(fā)全球性大流感，給人類帶來深重的災(zāi)難和難以估量的經(jīng)濟(jì)損失。而且每年在世界各國發(fā)生不同程度的流感疫情，在兒童、老人和高危人群中的死亡率較高，給人類的生活乃至生命造成巨大的危害^[3]。

目前，流感的預(yù)防與治療存在以下問題：1、因流感病毒的高度變異，疫苗也只能部分控制流感的爆發(fā)流行，當(dāng)出現(xiàn)新的流感病毒爆發(fā)流行時(shí)無現(xiàn)成疫苗可用，開發(fā)新的疫苗需要一定時(shí)間^[4]。2、抗流感藥物如M2離子通道阻斷劑金剛胺、金剛乙胺，以及神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋和奧司他韋，由于嚴(yán)重的抗藥性和副作用，使其臨床應(yīng)用受到限制^[5,6,7,8]；3、近年來不斷出現(xiàn)新的A型流感病毒亞型感染人的病例，預(yù)示可能有大流感疫情發(fā)生，如高致病性禽流感H5N1致病力強(qiáng)，感染后死亡率高，給全世界帶來恐慌^[2,9]。因此，探索新的安全、有效的抗流感藥物，成為急需解決的問題，研發(fā)能克服流感病毒耐藥性的新型抗流感藥物仍然是目前抗流感藥物研發(fā)領(lǐng)域的重點(diǎn)。

近年來，通過闡明流感病毒致病機(jī)理，解釋流感病毒重要功能蛋白的分子結(jié)構(gòu)，一些制藥公司和研究機(jī)構(gòu)從分子水平上進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)取得了一些進(jìn)展^[3]。如帕拉米偉，一種新型的NA神經(jīng)氨酸酶抑制劑，作為抗流感藥物已經(jīng)上市^[9]，但是面臨耐藥性問題。為了克服流感病毒的高度變異易產(chǎn)生耐藥的問題，策略之一就是雞尾酒療法，用現(xiàn)有抗流感藥物聯(lián)合用藥治療流感，減少耐藥病毒株的產(chǎn)生或抑制耐藥病毒株的復(fù)制^{[15,16,17,18,19]}。策略之二，部分研究者認(rèn)為從宿主細(xì)胞入手，在宿主細(xì)胞中尋找流感病毒復(fù)制所必需的細(xì)胞成分，并以此為靶標(biāo)設(shè)計(jì)和篩選抗流感藥物。研究發(fā)現(xiàn)幾百種宿主細(xì)胞成分參與流感病毒復(fù)制過程的關(guān)鍵步驟^{[20,21,22,23]}。如NF-kappaB信號(hào)途徑直接參與調(diào)節(jié)流感病毒從cRNA合成vRNA的過程，抑制NF-kappaB信號(hào)途徑可有效抑制流感病毒復(fù)制^[24,25,26]。細(xì)胞凋亡是機(jī)體對(duì)病毒感染的重要防御機(jī)制，多種病毒成分如NS1等激活PI3K/Akt信號(hào)途徑抑制細(xì)胞凋亡，以延長流感病毒復(fù)制時(shí)間^[27,28]；而c-FLIP作為凋亡的雙向調(diào)節(jié)因子在流感病毒感染細(xì)胞中下調(diào)，c-FLIP下調(diào)對(duì)病毒感染細(xì)胞的命運(yùn)未知^[27,28]。這些研究結(jié)果表明，宿主細(xì)胞成分可作為抗流感藥物的靶標(biāo)，為研發(fā)抗流感藥物開辟了新的領(lǐng)域。