[發(fā)明專利]一種Rhodol衍生物染料及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910706458.1
• 申請日: 2019-08-01
• 公開（公告）號: CN110423487B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣健暉;汪鳳林;劉鋒;唐麗娟
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南大學(xué)
• 主分類號: C07D311/82
• 分類號: C07D311/82;C07D493/10;C09B23/14;A61K49/22;A61K49/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 43113
• 代理人: 馬強(qiáng)

本發(fā)明涉及一種Rhodol衍生物染料和一種光聲成像PA探針，尤其涉及Rhodol衍生物染料和一種光聲成像PA探針的制備及其應(yīng)用。本發(fā)明設(shè)計合成的新的Rhodol衍生物染料Rhodol?NIR，具有大摩爾消光系數(shù)，優(yōu)異光穩(wěn)定性和理想量子產(chǎn)率的新型Rhodol?NIR發(fā)色團(tuán)，在設(shè)計高對比度激活式PA探針時表現(xiàn)出優(yōu)異的光物理性質(zhì)。本發(fā)明設(shè)計合成的Rhodol?PA探針被證明在體外通過PA吸收和熒光測量顯示對hNQO1的高靈敏度和高選擇性檢測。本發(fā)明是國內(nèi)外第一次利用螺內(nèi)酯開環(huán)轉(zhuǎn)換策略開發(fā)高對比度可激活PA探針。本發(fā)明的開關(guān)策略是一種普遍適用的設(shè)計，可為開發(fā)高對比度可激活PA探針提供新平臺。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種Rhodol衍生物染料和一種光聲成像PA探針，尤其涉及Rhodol衍生物染料和一種光聲成像PA探針的制備及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

光聲(PA)成像是一種功能強(qiáng)大的生物醫(yī)學(xué)成像方式，能夠以高空間分辨率在深層組織對分子和細(xì)胞水平上對生物過程進(jìn)行無創(chuàng)可視化。利用近紅外(NIR)操作窗口，PA可提供幾厘米的穿透深度，分辨率約為100μm。由于其優(yōu)點(diǎn)，它為各種疾病的臨床成像包括癌癥的診斷、轉(zhuǎn)移評估和治療監(jiān)測提供了一種有用的工具。

分子探針在PA成像中是必不可少的，因?yàn)樗鼈兛梢再x予分子或細(xì)胞特異性并增強(qiáng)成像對比度。 PA探針通常依賴于允許通過被動或主動靶向策略在疾病區(qū)域中選擇性累積光子吸收劑的設(shè)計。激活式PA探針，其在與特定分子或細(xì)胞事件相互作用時可以產(chǎn)生增強(qiáng)的PA信號，是非常有應(yīng)用前景的。這些探針具有低背景和高靈敏度的優(yōu)點(diǎn)，有助于實(shí)現(xiàn)更高深度和空間分辨率的實(shí)時成像。目前激活式 PA探針是基于分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移(ICT)和接觸猝滅機(jī)制設(shè)計的。這兩種機(jī)制已被充分證明用于激活式 PA探針并應(yīng)用于探索了幾種靶分子，如金屬離子，活性氧，一氧化氮，厭氧和酶。然而，由于靶向分子誘導(dǎo)的吸收光譜移動或量子產(chǎn)率的變化都比較小，大多數(shù)的探針成像對比度都不高。然而，具有優(yōu)異光物理性質(zhì)的激活式PA探針，例如大的吸收光譜移動，強(qiáng)的近紅外吸收，低量子產(chǎn)率和高光穩(wěn)定性，最終提供高對比度PA信號的探針的合理設(shè)計仍然是難于實(shí)現(xiàn)的。

常見的螺環(huán)蒽染料，Rhodol，因?yàn)樗哂写蟮南庀禂?shù)，理想的光穩(wěn)定性和獨(dú)特的分析物響應(yīng)開環(huán)特性，羥基乙酰化后，形成螺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，處于閉環(huán)狀態(tài)，常被用做激活式的熒光報告基團(tuán)，但是它的最大吸收波長才550nm，最大熒光發(fā)射也才580nm，這限制了它的應(yīng)用范圍。且Rhodol只在可見光區(qū)域具有吸收帶并且具有相對較大的量子產(chǎn)率，這不適合于體內(nèi)PA成像，更加不適合PA/NIRF 雙模成像。因此，設(shè)計一種具有近紅外(NIR)吸收，較低量子產(chǎn)率和類似于Rhodol的螺內(nèi)酯開環(huán)反應(yīng)的Rhodol變體變得極為必要。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明目的之一是開發(fā)一種新型具有近紅外(NIR)吸收、能夠激活指示酶活性的高信倍比PA響應(yīng)的染料。

本發(fā)明的目的之二是利用新型染料其獨(dú)特的螺內(nèi)酯開環(huán)反應(yīng)開發(fā)出一種新的高對比度激活式近紅外PA探針，并確定它在hNQO1過度表達(dá)的腫瘤的PA/NIRF雙模成像方面的應(yīng)用。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種Rhodol衍生物染料，其特征在于，所述染料在620nm至700nm的NIR區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生顯著增強(qiáng)的吸收帶。

一種Rhodol衍生物染料，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：

其中，R1取自H、F、Cl。

所述的染料的制備方法，包括以下步驟：將環(huán)己酮、濃H₂SO₄、4-二乙氨基酮酸(1a)、高氯酸混合、過濾、水洗后得到9-(2-羧基苯基)-6-(二乙胺基)-1,2,3,4-四氫氧烷基(2a)，然后和3,5- 二氟-4-羥基苯甲醛或或3,5-二氯-4-羥基苯甲醛或羥基苯甲醛反應(yīng)，得到染料。