[發明專利]基于微生物轉化續隨子二萜烷型衍生物的方法及其制藥用途

有效

• 申請號: 201910692893.3
• 申請日: 2019-07-30
• 公開（公告）號: CN112301063B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 程志紅;劉欣
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C12P7/26
• 分類號: C12P7/26;C12P7/62;A61K31/122;A61K31/22;A61P35/00;C12R1/785;C12R1/645;C12R1/65
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬生物藥物技術領域，涉及續隨子二萜烷型化合物的轉化方法及用途，本發明利用已知微生物多型孢毛霉Mucor polymorphosporus，雅致小克銀漢霉Cunninghamella elegans和傘枝犁頭霉Absidia corymbifera對續隨子二萜醇型化合物千金子甾醇及環氧續隨子醇進行微生物轉化，將類二萜的C?6,17位環氧結構特異性的還原為雙鍵，其中傘枝犁頭霉Absidia corymbifera還在其C?8位引入了酰基，制得相應的續隨子二萜烷型衍生物。本發明為該類二萜化合物的結構修飾提供了新的方法。進一步，制得的續隨子烷型二萜衍生物化合物用于制備抗腫瘤多藥耐藥性的藥物或藥物組合物。

技術領域

本發明屬生物藥物技術領域，涉及續隨子二萜烷型化合物的轉化方法及用途，具體涉及利用已知微生物對千金子甾醇及環氧續隨子醇進行微生物轉化，制備具有抗腫瘤多藥耐藥活性的續隨子二萜烷型衍生物。

背景技術

現有技術公開了續隨子二萜烷型化合物具有較明顯的抗腫瘤活性與抗腫瘤多藥耐藥性(MDR)。據構效關系研究表明，其母核上取代基的差異能明顯改變該類化合物的抗腫瘤活性和MDR活性。且，該類化合物的抗腫瘤多藥耐藥活性是通過抑制細胞膜P-糖蛋白(P-gp)的過度表達實現的。

續隨子二萜烷型化合物是從大戟科植物續隨子Euphorbia lathyris L.中首次分離得到，迄今為止已有近30個該類二萜在千金子中發現；千金子甾醇(euphorbiasteroid)是從續隨子Euphorbia lathyris中分離得到的一種具有一定抗腫瘤活性續隨子烷型二萜醇酯，且該化合物與抗癌藥物聯用可有效克服腫瘤細胞的多藥耐藥性；但該化合物是否為發揮逆轉MDR活性的最優結構，對其進行適當的結構修飾是否會影響其活性，已引起研究這關注，因此，為了發現活性更強的續隨子二萜衍生物，特別是對其結構中低活性碳氫位點的結構修飾產物，對進一步研究該類化合物的構效關系有著重要的意義。

微生物轉化是利用微生物生長過程中合成的特異酶完成特定生化反應。據報道，微生物在生長過程中可以合成多種酶，催化不同反應，例如氧化反應、還原反應、水解反應、脫氫反應、縮合反應和開環反應等，該類酶催化反應具有特異性和專屬性，相對于化學反應，在底物的非活性碳氫位點上進行反應更高效環保。迄今為止尚未見有關千金子甾醇或其母核結構環氧續隨子醇的微生物轉化研究報道。

基于現有技術的基礎與現狀，本申請的發明人提供了基于微生物轉化續隨子二萜烷型衍生物的方法及其制藥用途，并獲得難以用傳統化學合成制備的特異修飾位點的轉化產物。

發明內容

本發明的目的是基于現有技術的基礎與現狀，提供續隨子二萜烷型化合物非活性碳氫位點的結構改造方法，尤其是制備具有生理活性、難以通過傳統化學法得到的續隨子二萜烷型類化合物的微生物轉化方法。

本發明使用多型孢毛霉Mucor polymorphosporus分別對千金子甾醇(euphorbiasteroid)和環氧續隨子醇(epoxylathyrol)進行微生物轉化，并使用雅致小克銀漢霉Cunninghamella elegans和傘枝犁頭霉Absidia corymbifera對千金子甾醇進行了微生物轉化，獲得以下結構通式的續隨子烷型二萜衍生物：

經鑒定，所獲得的續隨子烷型二萜衍生物化合物為：

化合物1續隨子醇：R₁ = R₂ =R₃ = R₄ =H