[發明專利]一種性能可控的殼寡糖基生物粘合劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201910681976.2
• 申請日: 2019-07-26
• 公開（公告）號: CN110408038A
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 施冬健;石暢;章朱迎;鄭童媛;鄧欣蕊;彭宇捷;陳明清
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08B37/08;A61L24/08
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 彭素琴

本發明提供一種性能可控的殼寡糖基生物粘合劑及其制備方法，屬于高分子材料和生物材料技術領域。本發明以生物大分子殼寡糖為基體材料，利用3,4?二羥基苯丙酸對其修飾改性得到殼寡糖?3,4?二羥基苯丙酸改性大分子，再將其與聚乙二醇二縮水甘油醚通過氨基開環環氧基團進行交聯反應制備得到殼寡糖?3,4?二羥基苯丙酸?聚乙二醇二縮水甘油醚生物粘合劑。本發明制備所得的粘合劑材料具有良好的組織粘合性能、較高的力學強度、適宜的降解周期并且無細胞毒性，可用于玻璃、金屬及其氧化物、塑料等各類材料表面粘合，也可用于臨床醫用手術領域的動物體表皮、體內組織器官的粘合。

技術領域

本發明涉及一種性能可控的殼寡糖基生物粘合劑及其制備方法，屬于高分子材料和生物材料技術領域。

背景技術

醫療項目發達的今天，全球每年約有400萬例外科手術并且逐年增長。目前的手術縫合牢固技術多采用縫合線、鉚釘等材料縫合傷口，但往往會帶來二次疼痛和傷口感染甚至會干擾組織功能復原。因而開發研制可粘合傷口的生物粘合劑具有重要的理論意義和實際應用價值。

為有效解決修復缺損組織的再生問題，國內外廣大學者進行了大量的基礎研究與臨床實踐，取得了重大進展，使生物粘合劑材料在組織工程領域得到了有力的拓展。目前，用于生物粘合劑的材料主要有化學類(聚氨酯和氰基丙烯酸酯等)、可降解合成大分子(聚乙烯醇和聚己內酯等)、生物大分子多糖類(殼聚糖、海藻酸和透明質酸等)、生物大分子多肽類(聚谷氨酸、聚賴氨酸和纖維蛋白等)。其中，前兩者的強度較高，但是其生物相容性、與周圍組織界面的結合性及降解性都較差。生物大分子多糖和多肽由于其較好的結構可調性、生物相容性和降解性等優點被廣泛的用來構筑生物粘合劑材料。然而目前制得的生物粘合劑的粘性普遍較弱，使得其使用受到限制。因此，開發一種具有較強粘性的生物粘合劑材料是具有迫切的市場需求的。

兒茶酚基被認為是貽貝能粘附于多種材料表面的主要官能團，其是一種強極性基團，可與不同材料發生氫鍵、共價鍵、配位鍵及π-π堆積等作用力而具有強粘附性，而且易被氧化形成醌，并進一步交聯聚合形成具有網絡結構的高強聚合物。同時，兒茶酚基化合物具有優異的生物相容性，可促進細胞的黏附和增殖能力，并且長時間保持相對穩定地處于溫和的人體環境，因而，用較多的研究中用兒茶酚基修飾可降解合成大分子或生物大分子，以提高改性大分子的粘附強度和組織再生性。而生物粘合劑材料中除了應具有高粘附強度外，如何提高粘合劑內部的內應力也是一個研究重點。現有的研究中大多通過靜電等非共價鍵相互作用來提高內應力，然很少有研究直接通過開環環氧基團形成共價鍵作用提高該性能的研究。因而，本發明基于兒茶酚基改性的生物大分子，通過生物大分子中氨基開環縮水甘油醚中環氧基團而形成的共價交聯網絡，以提高生物粘合劑的粘附強度。

發明內容

本發明的目的是提供一種性能可控的殼寡糖基組織修復用粘合劑的制備方法，使其具有優異的組織粘合性能、較高的力學強度、適宜的降解周期且無細胞毒性，有望作為組織修復用粘合劑，密封劑和止血材料等應用于臨床醫用手術領域。

本發明的技術方案：利用具有優異粘附性的3,4-二羥基苯丙酸對殼寡糖修飾改性，制備得到具有粘附性能的改性大分子殼寡糖-3,4-二羥基苯丙酸；然后利用改性殼寡糖-3,4-二羥基苯丙酸上的氨基對聚乙二醇二縮水甘油醚上的環氧基團形成共價交聯網絡，制備得到殼寡糖-3,4-二羥基苯丙酸-聚乙二醇二縮水甘油醚生物粘合劑。

包括如下步驟：

(1)3,4-二羥基苯丙酸與殼寡糖在催化劑的作用下，于酸性介質(pH 4.5～6.0)中反應10～15h得到改性大分子殼寡糖-3,4-二羥基苯丙酸；其反應式如下：

(2)將步驟(1)所得的殼寡糖-3,4-二羥基苯丙酸與聚乙二醇二縮水甘油醚通過胺基開環環氧基團反應得到殼寡糖基粘合劑，其反應式如下：

其中，a、n、m均為2-20，且nm；代表殼寡糖糖鏈。