[發明專利]含硒異唑胺類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910660653.5
• 申請日: 2019-07-22
• 公開（公告）號: CN110746396B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 宋維彬;柳艷輝
• 申請（專利權）人: 上海星葉醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D421/14;C07D421/04;C07D293/10;A61P19/02;A61P29/00;A61P1/00;A61P3/10;A61P17/06;A61P19/08;A61P31/14;A61P31/18;A61P31/20;A61P25
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本發明提供一類具有式I所示結構的含硒異唑胺類化合物，試驗表明該類化合物能有效抑制TNF?α活性和調節細胞鐵死亡。本發明還提供了該類抑制劑的制備方法及在制備預防和治療TNF?α及細胞鐵死亡介導的疾病藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類具有TNF-α和或鐵死亡調節活性的含硒異唑胺類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、晶型、立體異構體、同位素化合物或代謝物。本發明還涉及這些化合物的制備方法，以及這些化合物在人類或其它哺乳動物的與TNF-α及鐵死亡通路相關的疾病或病癥的治療和/或預防中作為TNF-α和或鐵死亡調節劑的用途。

背景技術

TNF-α（腫瘤壞死因子）是上世紀70年代發現的一類具有多種生物效應的細胞因子，主要由活化的單核細胞/巨噬細胞/T細胞分泌，通過和細胞膜上的特異性受體結合，如通過激活Caspase蛋白酶、JNK和轉錄因子NF-κB三條信號通路，從而引起多個不同的生物進程，并最終實現其調控細胞的生長凋亡、腫瘤形成、免疫、炎癥以及應激反應等生物學功能。TNF-α也可以由腫瘤產生，并且可以起到促腫瘤形成的作用，也可引起腫瘤細胞的程序性死亡。此外，TNF-α也影響諸如細胞凋亡、壞死、血管生成、免疫細胞活化、分化和細胞遷移過程，所有這些過程在腫瘤發生和腫瘤進展中發揮著重要作用。而不適當的TNF-α產生以及TNF-α信號的持續激活將導致系統性人類病理進程，包括全身炎癥反應綜合征、炎性腸病、風濕性關節炎、神經退行性疾病（多發性硬化癥、運動神經元病、阿爾茨海默病、帕金森）、腦型瘧疾、糖尿病、腫瘤、骨質疏松癥、同種異體移植排斥、HBV、HCV和HIV等 (Brenner D. et. al. Nat Rev Immunol. 2015, 15(6), 362; J. Blake Bartlett. et. al. Nat Rev Cancer. 2004, 4, 314.)。因此降低或調節TNF-α水平是許多免疫學、炎癥性、神經退行性和惡性疾病等很有前途的治療策略(Front. Biosci. 2008, 13, 5094; Results Prob. Cell Differ. 2009, 49, 1)。

到目前為止，已有數個以TNF-α為靶點的藥物開發上市，如生物大分子藥物Infliximab，CD571，Etanercept，Onercept，Adalimmab (D2E7)，CDP870等；小分子藥物如沙利度胺、泊馬度胺和來那度胺。臨床應用研究顯示生物大分子TNF-α抑制劑對類風濕性關節炎、強制性脊柱炎、干蘚性關節炎、銀屑病、炎性腸病的療效顯著（80%）且快速，往往在兩周左右有明顯的改善。然而這類生物大分子TNF-α抑制劑，雖然具有特異性強、結合能力強和療效顯著的優點，但也存在穩定性較差，使用不方便，在患者體內易降解，長期使用易導致患者免疫耐受及臨床治療費用高昂的缺點。此外，小分子TNF-α抑制劑如沙利度胺和來那度胺因證明其能夠抑制TNF-α和其他促炎性細胞因子分泌，而被廣泛用于紅斑結節性麻風、一些血液及實體腫瘤，如骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化癥、套細胞淋巴瘤、急性髓系白血病以及急/慢性移植物抗宿主反應、卵巢癌、腎細胞癌等疾病的治療，并取得了不錯的臨床治療效果（Palladino M. A. et. al. Anti-TNF-α therapies: the next generation.Nat Rev Drug Discov. 2003, 2, 737）。然而，雖然它們具有這些臨床益處，但是長期使用卻受到限制，主要體現在其臨床上的毒性反應，包括周圍神經病、嗜睡、便秘以及血栓栓塞和致畸風險，因而大大降低了它們的綜合治療指數。因此，本領域亟需一種改良結構的度胺類衍生物，以優化其性能。