[發(fā)明專利]一種多肽和蛋白類藥物的口服給藥途徑用載體材料及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910652057.2
• 申請(qǐng)日: 2019-07-18
• 公開（公告）號(hào): CN110354274B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 臧林泉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K47/46;A61K47/36;A61K38/00
• 代理公司: 廣州幫專高智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 44674
• 代理人: 喻振興

本發(fā)明提供一種多肽和蛋白類藥物的口服給藥途徑用載體材料及其制備方法和應(yīng)用，該載體材料包括鐵刀木或馬尾松木粉末和阿拉伯膠粉末，其中，鐵刀木或馬尾松木粉末和阿拉伯膠粉末的質(zhì)量比為20～30:1，且所述鐵刀木或馬尾松木的粉末是經(jīng)過(guò)酸化處理后制得的具有大孔隙率的材料。多肽和蛋白類藥物經(jīng)本發(fā)明的載體材料的物理結(jié)合，可增加其溶解度和穩(wěn)定性，減弱免疫原性和抗原性，以及延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期等，同時(shí)口服給藥可提高患者依從性，具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物載體材料，具體地說(shuō)，是涉及一種多肽和蛋白類藥物的口服給藥途徑用載體材料及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，生物藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)展現(xiàn)出了強(qiáng)大的生命力，是目前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前臨床上使用的一些多肽和蛋白類藥物(Polypeptide and ProteinDrug，PPD)，如胰島素、干擾素、細(xì)胞因子等，具有療效高、副作用少、活性強(qiáng)、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)而越來(lái)越受歡迎，對(duì)其研究也越來(lái)越多。

多肽是α-氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，通常由10～100個(gè)氨基酸分子脫水縮合而成。而蛋白質(zhì)則是由一條或多條肽鏈經(jīng)過(guò)盤曲折疊而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的生物大分子。與天然或合成的小分子相比，多數(shù)肽類藥物的基本劑型是凍干劑體內(nèi)，但由于其吸收效率低、半衰期短，且外穩(wěn)定性較差，生物膜和消化酶兩大屏障使其經(jīng)黏膜吸收的生物利用度較低，通常需長(zhǎng)期頻繁注射給藥，但長(zhǎng)期頻繁注射給藥會(huì)造成肌體損傷及精神、經(jīng)濟(jì)壓力等，令患者難以承受。因此對(duì)該類藥物非注射給藥途徑的研究意義重大，其中口服給藥因其簡(jiǎn)便、患者順應(yīng)性好、可接受程度高，而且生產(chǎn)過(guò)程無(wú)菌要求比注射劑低，生產(chǎn)成本低等，而尤為引人關(guān)注。

口服給藥途徑是目前應(yīng)用最廣的給藥方式，但由于多肽和蛋白類藥物的半衰期短，口服生物利用度低，多不能通過(guò)口服給藥。研究表明，PPD的口服給藥吸收機(jī)制主要包括載體轉(zhuǎn)運(yùn)、M細(xì)胞途徑、胞飲作用及細(xì)胞旁路途徑等，而影響PPD口服吸收的主要因素有：相對(duì)分子質(zhì)量大、理化性質(zhì)、空間結(jié)構(gòu)，機(jī)體屏障(如酸屏障、酶屏障和膜屏障)以及首過(guò)效應(yīng)等因素。目前，PPD口服化的方式有脂質(zhì)體、微球、納米粒、水凝膠、乳劑等。但仍存在載藥率低、生物利用度低等問(wèn)題，因此，提高PPD口服吸收的難題，早已成為世界范圍內(nèi)的一個(gè)熱點(diǎn)課題，具有強(qiáng)烈的挑戰(zhàn)性以及現(xiàn)實(shí)意義。

目前輸送多肽及蛋白類藥物載體可分為：(1)可生物降解材料；生物降解性合成高分子材料安全、可靠，有良好的生物相容性，常用的生物可降解材料有聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯酸(PCL)和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、殼聚糖、海藻酸鈉等。Wang將聚己內(nèi)酯(PCL)和聚乙烯醇(PVA)共混，并以胰島素做模型藥物，研究了這種混合微球的藥物釋放特性。結(jié)果表明，植入了共混微球的老鼠其血糖濃度可維持正常值。通過(guò)控制PCL和PVA的比例，可調(diào)節(jié)藥物釋放速度。尹麗芳等以SA作為模型藥物，將殼聚糖作為材料制備BSA/CS NPs納米粒，并將羧化殼聚糖加入到配方中，改善了BSA-loaded CS-NPs對(duì)Caco-2細(xì)胞單層的緊密結(jié)損傷，同時(shí)促進(jìn)了BSA的吸收，實(shí)現(xiàn)了BSA的有效轉(zhuǎn)運(yùn)。(2)不可降解高分子載體材料；丙烯酸樹脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一類高分子聚合物，因其安全無(wú)毒、在體內(nèi)不被酶降解、不被吸收也不參與代謝、成膜性好，已被美國(guó)藥典收載，常用作包衣材料。(3)PEG嵌段共聚物材料；由于PEG具有無(wú)毒、無(wú)免疫原性和抗原性、生物相容性良好、可溶于水和多種有機(jī)溶劑的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于改善載體材料的理化性能和蛋白藥物輸送性能。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種多肽和蛋白類藥物的口服給藥途徑用載體材料。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述的載體材料的其制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述的載體材料的應(yīng)用。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的第一個(gè)目的采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：