[發明專利]烯烴化炔雌醇類化合物及其制備與應用

在審

• 申請號: 201910644686.0
• 申請日: 2019-07-17
• 公開（公告）號: CN110437293A
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 朱勍;瞿姣姣;顧曉旭
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/567;A61P35/00
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 冷紅梅

本發明涉及一類具有良好抗腫瘤活性的烯烴化炔雌醇類化合物，及其制備方法與應用。本發明的有益效果主要體現在：(1)本發明提供的不同位點修飾炔雌醇藥物結構新穎，具有良好的抗腫瘤活性，尤其是對人前列腺癌細胞系PC?3以及乳腺癌細胞MCF?7具有較優異的抑制活性。(2)本發明通過篩選提供炔雌醇藥物最適烯烴化修飾位點，為炔雌醇藥物的修飾奠定了基礎。

(一)技術領域

本發明涉及烯烴化炔雌醇類化合物及其制備與應用。

(二)背景技術

世界衛生組織下屬國際癌癥研究機構(IARC)于2018年9月發布了2018年最新全球癌癥統計數據《全球癌癥報告》，提供了全球185個國家和地區36種癌癥的發病率、死亡率等相關數據。2018年全球新增1810萬例癌癥病例(男性950萬，女性860萬)，死亡人數達960萬(男性540萬，女性420萬)，全球癌癥負擔進一步加重。全球范圍內1/5的男性和1/6的女性均會患癌，1/8的男性和1/11的女性會因此死亡。而五年生存率，即患病5年后仍存活的人數估計能達到4380萬。中國癌癥發病率及死亡率均列全球首位，其中乳腺癌和肺癌分別是我國女性和男性發病死亡率最高的癌癥。而乳腺癌疾病的發生與體內雌激素的含量有著密切的關聯。已知雌激素可以刺激雌激素依賴性疾病，如子宮內膜癌和乳腺癌的發生。目前，大多數雌激素依賴性疾病的治療手段除手術、化療和免疫療法外，雌激素生物合成的抑制和雌激素作用的阻斷也是這些疾病的標準療法，但該治療手段段副作用極大且周期長。當前，不少研究者認為乳腺癌、前列腺癌等的治療需要采用多模式方法，以根除殘留的癌細胞并預防疾病的復發。雌激素可激活MAPK通路，包括：增加P27蛋白的降解，進而促進乳腺癌細胞過度增生；與雌激素受體結合，激活其中的AKT和ERK1/2信號轉導通路，促進子宮內膜癌和乳腺癌細胞增殖；通過ERK1/2信號通路刺激子宮內膜癌細胞的增殖，而炔雌醇可通過非轉錄效應激活MAPK信號通路，促進子宮內膜癌的發生與發展。因此，阻斷MAPK/ER通路有可能成為雌激素依賴性癌癥的一個新的分子靶標治療途徑。但是要通過研究阻斷信號通路來調控疾病的發生與進展歷時久遠且涉及因素眾多，存在較大的風險。

現已開發了幾種抗乳腺癌藥物，但該疾病的發病率和死亡率如此之高，且這些類固醇性激素與疾病的發生和進展的相關性仍未得到較好的解釋。以至于尋找并改良預防和治療乳腺癌的藥物仍然是熱門。

烯烴類化合物因為成本低易得到等優勢，在有機合成的發展中占有重要的地位。雙鍵基團是烯烴分子中的官能團，具有活潑的化學性質，可以發生親電加成反應，硼氫化反應、自由基加成反應及聚合反應等。烯烴自身具有生物學意義得益于烯鍵上的碳可以進攻生物體內的親核性蛋白，如巰基蛋白等，形成共價結構，使其結合更牢固，進而更好地發揮作用。烯基砜以及環烯基等都具有一定的生物學價值，且被廣泛應用于修飾用化合物。但是雌激素類藥物由于存在羥基基團而難以被修飾，目前對于炔雌醇藥物的研究通常是對苯環上的羥基進行酯化等修飾，而對于其鄰位的修飾微乎其微，故對炔雌醇藥物進行鄰位修飾，進一步引入具有生物學意義的烯烴化合物對于進一步確定藥物作用位點，進而實現新藥開發及研究具有重要的生命學意義。因此對雌激素類抗腫瘤藥物的修飾已然成為藥物專家研究的新的方向。

(三)發明內容

本發明目的是提供具有良好抗腫瘤活性的烯烴化炔雌醇類化合物，及其制備方法與應用。

本發明采用的技術方案是：

烯烴化炔雌醇類化合物，其結構式為下式之一：

本發明還涉及制備所述烯烴化炔雌醇類化合物的方法，所述化合物為式(1)化合物時，所述方法包括：式(6)所示炔雌醇(EE)在乙腈溶劑中，加入三氟甲磺酸銦和N-碘代丁二酰亞胺，室溫攪拌反應8～10h，

反應結束后，分離純化得到所述式(1)所示化合物(EEI)；