[發明專利]一種葡萄糖修飾的環金屬化銥光敏劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910634328.1
• 申請日: 2019-07-12
• 公開（公告）號: CN110423260B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 黃懷義;黃燦
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07H19/056
• 分類號: C07H19/056;C07H1/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

本發明公開了一種葡萄糖修飾的環金屬化銥光敏劑及其制備方法和應用，所述光敏劑為具有式(I)所示結構的化合物；本發明的光敏劑在黑暗情況下，對腫瘤細胞和正常細胞均沒有毒性，但是在光照條件下對腫瘤細胞具有很強的生長抑制能力，且對NADH有光催化氧化作用，是一種高效低毒的光敏劑，可進一步制備抗腫瘤藥物，具有較大的應用前景。

技術領域

本發明涉及光動力治療藥物技術領域，更具體地，涉及一種葡萄糖修飾的環金屬化銥光敏劑及其制備方法和應用。

背景技術

隨著環境污染和人口老齡化問題加重，癌癥已經成為威脅人類健康的重大疾病。2015年我國癌癥新發病例及死亡人數預估分別為429.2萬例和281.4萬人。根據世界衛生組織的估計，2020年全球新增癌癥病例將達到2000萬，至少1200萬人死于癌癥，而其中70％的病例將出現在發展中國家。

光動力治療被認為是繼腫瘤手術治療、放療、化療和生物療法之后的第5種癌癥治療方法，具有腫瘤選擇性高、毒副作用小、創傷小等優點，是一種非侵入性的腫瘤療法。光動力治療通過特定波長的光激發聚集在腫瘤部位的光敏劑，通過光致電子轉移途徑產生氧自由基(I型)或者能量轉移途徑產生單線態氧(II型)，造成細胞內生物分子氧化損傷，導致腫瘤微血管損傷和腫瘤細胞死亡。光動力治療還能誘導局部免疫反應，激活人體免疫功能，減少腫瘤復發。氧氣是光動力治療的重要影響因素，單線態氧強氧化性使得II型光敏劑研究得到廣泛關注，但其具有很強的氧氣依賴性，對厭氧腫瘤細胞療效不明顯。最近有研究指出，I型光敏劑的光催化過程對氧氣依賴程度低于II型光敏劑，可用于提高厭氧腫瘤細胞的光治療效果，但由于催化體系自身的復雜性，對光催化治療的原理和厭氧抗腫瘤機制仍然缺少深入的研究。

光動力療法的治療效果與所使用的光敏劑是有很大關系的，其光動力活性、光吸收特性和靶向特性決定了其臨床可用性和適用范圍。臨床用到的光敏劑需滿足以下條件：(1)能準確靶向于腫瘤部位；(2)對腫瘤的暗毒性低，而光毒性強；(3)選用的激發光源最好是近紅外光或雙光子光源，因為這些長波長光源具有較深的組織穿透力，同時可避免高能量的光照射損傷正常組織。目前研究優良光敏劑用于腫瘤的光動力治療正是臨床所需。目前臨床光動力治療主要使用含有環狀四吡咯骨架的有機光敏劑，存在水溶性差、腫瘤細胞的選擇性不高、易光漂白、穩定性差等缺點，限制了光動力療法的臨床應用，因此亟需開發新一代的光敏劑。

金屬配合物由于具有突出的光學性質和強的細胞攝取能力，在細胞器染料、熒光成像和光動力治療等研究領域獲得了極大的關注。與有機化合物相比，金屬配合物分子結構具有更好的可塑性，容易在配體上引入其它分子活性基團，可以針對不同的底物結合環境進行相應的結構修飾；而且金屬配合物相對比較穩定，容易在體內環境產生藥效。金屬銥配合物具有發光量子產率高、大的Stocks位移和發光壽命長、發射峰較窄等特點。可以通過對配體的修飾，調節銥配合物的發射波長、發光強度、發光量子產率；由于銥配合物的這些優點已經被廣泛研究，有望作為新型高效的光敏劑。專利CN201611181323.0、CN201710396909.7、201710902346.4、CN201810342098.7等均公開了用于腫瘤光動力治療的金屬銥配合物光敏劑，但目前，用于腫瘤光動力治療的銥配合物光敏劑依然有限，且大部分銥配合物細胞暗毒性較大；因此還需要進一步制備更多的對腫瘤的暗毒性低，而光毒性強，可用于腫瘤光動力治療的銥配合物光敏劑，以供臨床選擇。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是活細胞中一種重要的輔酶，在生物介質中能被氧化，并伴隨著很高的更新換代頻率。若在癌細胞中選擇性的引起NADH的氧化消耗可能可影響癌細胞內的氧化還原平衡，從而抑制或殺死腫瘤細胞。但是目前還未見有針對NADH有光催化氧化作用的I型金屬化銥配合物光敏劑的相關報道。

發明內容