[發明專利]周圍神經的IgG刺激髓鞘再生

在審

• 申請號: 201910611688.X
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN110343171A
• 公開（公告）日: 2019-10-18
• 發明（設計）人: P·屈瑞;N·策克瓦;H-P·哈爾圖;C·赫爾曼;M·B·賴佩特;H-P·施瓦茨;H·歐利希;S·邦克
• 申請（專利權）人: 百深公司;百深有限責任公司
• 主分類號: C07K16/06
• 分類號: C07K16/06;A61K45/06;A61K39/395;A61P25/00;A61P25/02
• 代理公司: 上海華誠知識產權代理有限公司 31300
• 代理人: 湯國華

本發明基于多克隆IgG能促進雪旺氏細胞成熟、分化和髓鞘產生的發現。提供通過施用多克隆IgG來治療哺乳動物的非特發性、脫髓鞘性周圍神經病變的方法，其中所述神經病變不是免疫介導或感染介導的。可用本發明治療的脫髓鞘性周圍神經病變的類型包括周圍神經損傷和毒素誘導的周圍神經病變。或者，多克隆IgG的組合物可直接施加到周圍神經細胞以誘導成熟、分化成髓鞘形成狀態，以及髓鞘表達或促進細胞存活。

本申請是申請日為2013年2月28日、申請號為201380021280.8(國際申請號為PCT/US2013/028350)、名稱為“周圍神經的IgG刺激髓鞘再生”的發明專利申請的分案申請。

申請的交叉引用

本申請要求2012年2月29日提交的美國臨時專利申請序列號61/605,117的優先權，其公開內容出于所有目的特此全部通過引用并入本文。

發明背景

周圍神經病變是造成周圍神經系統(PNS)損傷的病癥的表現，所述周圍神經系統是在中樞神經系統(CNS)，即腦和脊髓與身體的每一個其它部分之間發送信號的神經節和神經元網絡。PNS的神經元依賴于雪旺氏細胞以實現例如髓鞘形成、加速神經傳導、神經發育和再生、營養支持、產生神經細胞外基質和神經肌肉突觸活性的調節。這些雪旺氏細胞通過將蛋白和富含脂質的髓鞘包裹在運動和感覺神經元的軸突的周圍來提供電絕緣性。由于髓鞘的重要作用，周圍神經軸突脫髓鞘是急性和慢性周圍神經病變，如格林-巴利綜合征(GBS)、慢性脫髓鞘性多發性神經病變(CIDP)和多灶性運動神經病變(MMN)，以及由毒素、藥物或全身性疾病如糖尿病誘導的其它周圍神經病變的標志是不足為奇的。

周圍神經病變會使信號傳輸失真，導致隨著神經病變的起源和受影響的神經的類型或數量而變化的癥狀。例如，癥狀可能取決于病癥是否影響將感覺信息從患部傳送到CNS的感覺神經纖維，或將脈沖從CNS傳輸到肌肉并且對從CNS到肌肉的運動活動進行協調的運動神經纖維，或兩者兼而有之。周圍神經病變可以分類為涉及一個神經損傷的單一神經病變，或涉及多個神經損傷的多發性神經病變；癥狀突然出現、迅速發展，并且緩慢消退的急性病變，或癥狀隱蔽開始、緩慢發展的慢性病變。迄今為止已確定超過100種不同類型的周圍神經病變。周圍神經病變的臨床診斷可以基于受試者的臨床病史、身體檢查、使用肌電圖(EMG)和神經傳導研究(NCS)、自主神經測試和神經活檢等來進行。

周圍神經病變的當前治療是針對可能存在的潛在病狀，并且常常結合癥狀療法例如抗炎劑、疼痛管理、機械輔助器和/或外科手術等一起使用。身體還具有其自身的響應于PNS的損傷或破壞而再生的能力。在PNS損傷后，出現遠端神經殘端的華勒氏退化，然后是髓鞘的雪旺氏細胞退化、細胞外髓鞘的吞噬作用，以及募集巨噬細胞以進一步清除髓鞘。雪旺氏細胞可以通過它的去分化、增殖、促進軸突再生和再分化，并產生髓鞘的能力來進一步適應病理情況。參見Bhatheja等人(2006)Int.J.Biochem.Cell Biol.38(12):1995-9。在修復過程中，雪旺氏細胞刺激、引導軸突再生，并且通過快速增殖，并為軸突提供沿其生長的路徑來為神經支配恢復確定目標，從而形成軸突的再生管，其被稱為邦杰帶(Bunger’sband)。參見Burstyn-Cohen等人(1998)J.Neurosci 18(21):8875-8885。雖然一般可以觀察到PNS中的功能性神經再生(與CNS相反，所述CNS缺乏髓鞘清除和軸突再生的再生機制)，所述功能性神經再生通常是有限的或長期受損的。因此，需要新的PNS修復促進方法。

對于CNS的最近研究已經取得了IgM直接作用于少突膠質細胞的證據，所述少突膠質細胞是中樞神經系統的髓鞘形成神經膠質細胞。例如，將少突膠質細胞反應性IgMκ抗體靶向輸送至少突膠質細胞被發現可促進CNS髓鞘再生(Asakura等人,1998)。其它研究表明，用匯集的人IgM分子治療脫髓鞘疾病的非免疫、毒素誘導模型導致CNS中的少突膠質細胞分化顯著增強(Bieber等人,2000；Bieber等人,2002；Warrington等人,2007)。少突膠質細胞上的針對IgM的Fc受體、其前體細胞和CNS中的髓鞘的發現提供了可能的配體-受體相互作用的進一步線索(Nakahara等人,2003)。