[發明專利]2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 201910574427.5
• 申請日: 2019-06-28
• 公開（公告）號: CN110218180B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 張中劍;劉現軍;鄭行行;余飛飛;黃文飛
• 申請（專利權）人: 蘇州楚凱藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 朱海琳;董建林

本發明公開了一種抗感染的新藥德拉沙星中間體2,6?二氨基?3,5?二氟吡啶的制備方法，以2,3,5,6?四氟吡啶作為原料，通過親核反應、脫除反應得到2,6?二氨基?3,5?二氟吡啶。本發明為抗菌藥德拉沙星中間體提供一個新的合成路線，反應步驟容易控制，對反應裝置要求不高，能夠實現穩定的工業化生產制備。

技術領域

本發明涉及2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制備方法，屬于化學合成技術領域。

背景技術

抗菌藥物對于對抗致病菌感染，降低疾病發生率，增強體質具有十分重要的作用。但是，隨著抗菌藥的廣泛使用，抗菌藥物的濫用情況也越來越嚴重，致病菌的耐藥性逐漸增加，導致抗菌藥的抗菌效力不斷下降。由耐藥性病原體引起的感染病越來越具有挑戰性，革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原體的耐藥性不斷增加，導致高的發病率和死亡率。在細菌耐藥性增加的時代，急性細菌性皮膚和皮膚感染(ABSSSI)作為臨床常見的疾病之一，其發病率和住院率逐年上升，并伴有嚴重的并發癥，是一個具有挑戰性的醫學難題。

德拉沙星是2017年6月美國FDA批準其用于治療急性細菌性皮膚和皮膚結構感染(ABSSSI)的一種新型的氟喹諾酮類廣譜抗菌藥，它具有陰離子特性，在酸性條件下具有較好的抗菌活性，通過抑制細菌DNA的復制過程，從而達到殺菌的作用。德拉沙星對大量的高耐藥菌顯示出了廣泛的抗菌活性，它有可能作為多種嚴重感染的替代治療藥物，包括復雜性皮膚感染，肺炎，心內膜炎以及其他重感染性疾病。2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶作為德拉沙星的重要中間體，由于其分子結構上含氟和氨基，其合成工藝的開發引起化學工作者的關注。

目前已報道的制備2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的方法主要有：

方法一：Journal of Fluorine Chemistry,2009,130,461-465。文獻中作者將2,3,5,6-四氟吡啶和氨水在150℃、高壓釜中反應67小時。該方法需要高溫高壓，對反應釜有強烈的腐蝕性。條件比較苛刻，且收率低，不適合工業化生產。

方法二：CN109251167。專利中作者同樣使用2,3,5,6-四氟吡啶和氨水反應，30℃密閉反應3小時，由于氨水刺激性和腐蝕性較大，需要在密閉器中反應，對反應裝置要求較高，不利于工業化生產。

方法三：專利WO200615194。專利中作者以2,3,5,6-四氟吡啶為原料，先和芐胺生成N²,N⁶-二芐基-3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶，然后使用20％氫氧化鈀氫化得到目標產物2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶，該方法用到價格昂貴的鈀催化劑，同時第一步反應中需要150-170℃高溫，不適合工業化生產。

從以上文獻報道的方法可以看到，有的反應溫度高，反應條件苛刻，有的用到比較貴的催化劑，還存在收率低的缺點，目前工業化生產尚缺少一種簡單、方便的方法，

為了解決工業化生產問題，我們對化合物的合成步驟進一步的研究，找到一個適用于工業化生產的路線，為國內外仿制藥企業提供一個新的合成方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種新的2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制備方法，該方法步驟容易控制、條件比較溫和且收率較高，能夠實現穩定的工業化生產制備。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

一種2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制備方法，以2,3,5,6-四氟吡啶作為原料，通過與磺酰胺的親核反應得到中間體(I)，(I)經過脫除反應得到2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶(II)，

合成路線如下：