[發(fā)明專利]一種杯[4]芳烴類衍生物及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910549945.1
• 申請日: 2019-06-24
• 公開（公告）號: CN112126056B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 安琳;王嘉瑋;趙子明;王嬋;劉佳東
• 申請（專利權(quán)）人: 徐州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;C08G65/333;A61K9/107;A61K47/18;A61K47/60;A61P35/00;C07C235/16
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 杜靜;徐冬濤

本發(fā)明公開一種杯[4]芳烴類衍生物及其制備與應(yīng)用，所述杯[4]芳烴類衍生物，如式(I)所示，其中，R₁為長鏈烷烴，本發(fā)明所述的杯[4]芳烴類衍生物兼具抗腫瘤活性和載藥能力的雙功能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物載體領(lǐng)域，具體涉及一種結(jié)構(gòu)新穎的杯[4]芳烴類衍生物以及該化合物的制備方法及在載藥方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是當前嚴重威脅人類健康的重要疾病之一，國際癌癥研究機構(gòu)最近報告稱，2018年，全球預(yù)計新增癌癥病例將達到1810萬例，因癌癥死亡人數(shù)達到960萬。臨床上，傳統(tǒng)化療依然是癌癥治療的主要手段。傳統(tǒng)化療藥物雖能有效殺死癌細胞，但對健康組織也會產(chǎn)生影響，易引起各種并發(fā)癥。此外，其臨床應(yīng)用還會受到一些因素如溶解性差，長循環(huán)能力差，生物利用度低，缺乏特異性等的制約。使用藥物遞送系統(tǒng)遞送藥物，是緩解甚至解決這些問題的有效方法。因此，開發(fā)藥物遞送系統(tǒng)一直是藥學(xué)領(lǐng)域的熱點之一。良好的藥物載體大多都具備提高藥效、降低或清除毒副作用，增加難溶性藥物的水溶性，掩蓋藥物的特殊氣味等功能。

杯芳烴(Calixarene)是一類由多個苯酚單元和甲醛在堿性條件下縮合而成的環(huán)狀低聚物，因其錐式構(gòu)象酷似希臘圣杯而得名。杯芳烴具有易于修飾的上、下緣和大小可調(diào)的富電子空腔，并且大多有規(guī)則的幾何形狀和高對稱性。自問世以來，杯芳烴就受到了研究人員的廣泛關(guān)注。其特殊的三維結(jié)構(gòu)容易和離子形成穩(wěn)定的配合物，在過去的幾十年中，杯芳烴主要應(yīng)用于離子識別領(lǐng)域。近年來，隨著對杯芳烴衍生物研究的不斷深入，其應(yīng)用領(lǐng)域也在不斷拓展。從非生物領(lǐng)域的催化反應(yīng)，重金屬回收，到生物領(lǐng)域的蛋白質(zhì)識別，模擬酶，DNA識別等。由于杯芳烴類衍生物已經(jīng)被證明具有非常好的生物相容性和低細胞毒性^[21]，杯芳烴在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景十分廣闊，越來越多的研究人員把目光聚焦到了杯芳烴的藥學(xué)應(yīng)用。下式1為對叔丁基杯[4]芳烴的結(jié)構(gòu)。

迄今為止，杯芳烴在藥學(xué)領(lǐng)域主要有兩大類應(yīng)用:其一，是將杯芳烴作為其他藥物的遞送平臺。例如，通過杯芳烴獨特的立體結(jié)構(gòu)，使其與客體藥物形成穩(wěn)定的主客體復(fù)合物，或者通過一些兩親性杯芳烴衍生物的自組裝行為，將藥物包封到杯芳烴自組裝所形成的納米顆粒中。其二，是以杯芳烴為母體骨架，通過在其上下緣引入活性藥效團，將杯芳烴設(shè)計成藥物。例如，在杯芳烴上引入具有抗腫瘤活性的藥效團，開發(fā)新型超分子抗腫瘤藥物。

然而，在現(xiàn)有研究中，杯芳烴在藥學(xué)領(lǐng)域的兩大應(yīng)用模式，相對獨立，即作為藥物載體的杯芳烴類衍生物本身并不具備藥理活性，而作為藥物的杯芳烴其也不具備載藥能力。即現(xiàn)有的杯芳烴類衍生物，在藥學(xué)方面的應(yīng)用上，只有單一載藥能力或者單一的生物活性，沒有充分利用杯芳烴在藥學(xué)方面的應(yīng)用潛力。但是，杯芳烴本身具有結(jié)合兩種應(yīng)用模式的潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的之一在于以杯[4]芳烴為母體骨架，開發(fā)一種兼具抗腫瘤活性和載藥能力的雙功能的兩親性杯[4]芳烴類衍生物，其可以通過自組裝形成膠束來包裹藥物，例如阿霉素(DOX)。

本發(fā)明的目的之二是提供上述杯[4]芳烴類衍生物的制備方法。

本發(fā)明的目的之三是提供上述杯[4]芳烴類衍生物在載藥方面的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)手段實現(xiàn)：

一種杯[4]芳烴類衍生物，如式(I)所示：

其中，R₁為長鏈烷烴，

在一種優(yōu)選方案中，R₁為C₁～C₁₅的烷基，更優(yōu)選的，R₁為C₁～C₁₀的直鏈烷基。