[發明專利]一種甲基丙烯酸-3,4-二硫代羥己酯的衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201910529091.0
• 申請日: 2019-06-18
• 公開（公告）號: CN110183363B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 鄧聯東;周俊輝;董岸杰;張建華
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07C323/12
• 分類號: C07C323/12;C07C319/22;A61K9/51;A61K47/34;C08F293/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 曹玉平

本發明涉及一種甲基丙烯酸?3,4?二硫代羥己酯的衍生物及其制備方法與應用；以甲基丙烯酸?3,4?二硫代羥己酯、對硝基氯甲酸卞酯為原料，三乙胺為縛酸劑，制備中間產物甲基丙烯酸(3,4?二硫代?6?(對硝基芐基碳酸酯)?1?己醇)酯；以甲基丙烯酸(3,4?二硫代?6?(對硝基芐基碳酸酯)?1?己醇)酯和N,N?二甲氨基乙二胺為原料，反應得到衍生物淡黃色液體甲基丙烯酸(3,4?二硫代?6?(2?二甲氨基?乙基?氨基甲酸酯)?1?己醇)酯；通過自由基聚合反應生成的聚合物具有合適的pKa和氧化還原敏感性，在氧化還原的條件下，二硫鍵斷裂，釋放出二甲氨基，同時，所負載的基因藥物脫落。

技術領域

本發明涉及一種甲基丙烯酸-3,4-二硫代羥己酯的衍生物及其制備方法與應用，具體是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯及其制備方法與應用，屬于有機化合物的技術領域。

背景技術

甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)是一種常見的陽離子單體，其聚合物(PDMAEMA) 可以用來遞送基因藥物。PDMAEMA是一種被廣泛研究的陽離子聚合物。由于鏈段上所帶的正電荷，PDMAEMA可以有效地負載包括DNA、siRNA等在內的多種核酸分子。PDMAEMA的遞送核酸分子的能力主要是由N,N-二甲氨基的質子海綿效應產生的。未經改性的PDMAEMA的遞送效率總體來說并不高，不同結構的PDMAEMA的基因遞送效率也是千差萬別，而經過疏水改性的PDMAEMA的基因轉染效率比未改性的PDMAEMA的轉染效率有大幅提高。這是由于疏水改性后的PDMAEMA與細胞作用更加強烈，可以明顯增加基因的胞吞量，從而提高PDMAEMA的基因遞送效率。但是，疏水改性后的PDMAEMA生物相容性也顯著降低，影響載體的臨床推廣。

另外，根據質子海綿效應，具有較強質子緩沖能力的遞送載體有利于增強基因的內涵體逃逸效率。pH敏感型陽離子聚合物具有較強的質子緩沖能力，但并不是所有具有強質子緩沖能力的pH敏感型陽離子聚合物都能夠增強基因的內涵體逃逸能力，比如聚甲基丙烯酸N,N-二異丙基氨基乙酯(PDPA)等。具有合適pKa的陽離子聚合物(pH敏感)能夠增強基因的內涵體逃逸效率，進而增強基因沉默效率。

除此之外，針對PDMAEMA的改性技術要求復雜且不便操作。為了克服上訴的缺點，我們設計并合成了一種具有合適pKa的、可降解的單體。

發明內容

本發明的目的是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯及其制備方法與應用。甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯通過自由基聚合反應生成的聚合物具有合適的pKa和氧化還原敏感性，在氧化還原的條件下，二硫鍵斷裂，釋放出二甲氨基，同時，使所負載的基因藥物脫落，提高基因的轉染效果。

本發明是通過以下技術方案加以實現的：

本發明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，其特征在于甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯呈淡黃色液體，其結構式如下：

本發明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的制備方法，包括如下步驟：

1)將甲基丙烯酸-3,4-二硫代羥己酯(CAS:1205532-50-8)、對硝基氯甲酸芐 酯、三乙胺加入反應器中，用四氫呋喃溶解，在室溫條件下反應6～24h，終止反應，過濾，旋蒸后得到淡黃色油狀液體粗產物，采用硅膠層析柱純化處理得到中間產物甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(對硝基芐基碳酸酯)-1-己醇)酯；