[發明專利]Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1;8]二氮雜螺[4;5]庚烷-8-羧酸酯制法

在審

• 申請號: 201910503795.0
• 申請日: 2019-06-12
• 公開（公告）號: CN110183448A
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發明（設計）人: 劉爽;王密;楊云龍;毛晶;陳冬枝;汪永生;龐洲;張宏偉;于凌波;馬汝建
• 申請（專利權）人: 天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種叔丁氧羰基?1?(苯甲基)?3?碘?[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷?8?羧酸酯的合成方法，主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。本發明分三步，第一步，由化合物1和芐胺于溶劑甲苯中在碳酸鉀的作用下反應得到化合物2，第二步，化合物2甲苯中在烯丙基溴化鎂的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氫鈉，碘于溶劑乙腈中反應得到最終化合物4，反應式如下：。

技術領域

本發明涉及Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法，即化合物叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法。

背景技術

化合物叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯(MFCD28390464)及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯合成方法鮮有文獻報道。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，本發明分三步，第一步，首先由化合物1和芐胺于溶劑甲苯中在碳酸鉀的作用下反應得到化合物2，第二步，化合物2在甲苯中在烯丙基溴化鎂的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氫鈉，碘于溶劑乙腈中反應得到最終化合物4，反應式如下：

第一步為60℃反應18個小時；第二步在0-25℃反應18個小時；第三步反應溫度為25℃，反應時間18小時。

本發明縮寫的中文釋義：BnNH₂：芐胺； K₂CO₃：碳酸鉀；toluene：甲苯；NaHCO₃：碳酸氫鈉；I₂：碘；MeCN：乙腈。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了易得、能規模化生產的原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，通過三步合成叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮雜螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯，該方法路線短，收率可高達 32.33% ，反應易于放大，操作方便。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例1：

將化合物1 (4.06 kg, 20.38 mol, 1.00 eq) 溶于甲苯(35.00 L) 中，然后室溫加入碳酸鉀 (5.63 kg, 40.76 mol, 2.00 eq) 和 芐胺 (3.28 kg, 30.57 mol, 3.34 L,1.50 eq)。然后在60℃下反應18個小時，粗品核磁 顯示反應完畢。 將反應體系降溫至25℃，過濾，濾液旋干，然后得到粗品化合物2。