[發明專利]還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的聚合物囊泡及其在制備治療肝癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910472613.8
• 申請日: 2019-05-31
• 公開（公告）號: CN110229323B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 孟鳳華;鐘志遠;周程;魏晶晶;魏耀華;夏一楓
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G65/333
• 分類號: C08G65/333;C08G65/337;A61K9/127;A61K45/00;A61K47/34;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的聚合物囊泡及其在制備治療肝癌藥物中的應用。囊泡高效裝載蛋白藥物用于小鼠原位肝癌的靶向治療。合成的三嵌段聚合物和偶聯腫瘤靶向多肽的聚合物混合后能自組裝并裝載蛋白藥物，形成載蛋白藥物的膜交聯囊泡。這種雙硫交聯具有還原敏感解交聯的特性，既能保持循環穩定又能在細胞內還原環境中解交聯快速釋放藥物。

技術領域

本發明屬于藥物技術，具體涉及還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的聚合物囊泡在制備治療肝癌藥物中的應用。

背景技術

肝癌目前尚缺乏有效的治療方法，化療、分子靶向治療和免疫檢查點療法還不能使最廣大的患者受益。多種納米藥物在不同階段的臨床試驗中，多年的研究已有大量研究論文發表，然而，納米藥物臨床轉化的成功率卻不到10%，這主要是因為納米藥物無法在腫瘤部位高濃度富集使得治療劑量不足；納米藥物在起效前遇到的多種生理屏障等都會影響納米藥物的療效；納米載體自身的理化性質，包括大小、分布、形狀、表面電荷等都影響其在體內的表現，進一步影響其EPR效應和療效。所以，如何制備理化性質可控的納米載體、穩定裝載藥物并能靶向性地提高在腫瘤組織和腫瘤細胞中的藥物濃度是該領域發展的關鍵。

發明內容

本發明公開了還原敏感可逆交聯的聚合物及其制備方法、還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的聚合物囊泡及其制備方法與在制備治療肝癌藥物中的應用。

本發明采用如下技術方案：

還原敏感可逆交聯的聚合物，其分子結構式如下一種：

其中，PEG鏈段的分子量為2000-10000Da；疏水鏈段的總分子量為PEG鏈段分子量的2.5～10倍；疏水鏈段中PDTC鏈段的分子量占疏水鏈段總分子量的10%～35%；n為1～20。優選的，PEG鏈段的分子量為3400-8000Da；疏水鏈段的總分子量為PEG鏈段分子量的2.8～6倍；疏水鏈段中PDTC鏈段的分子量占疏水鏈段總分子量的11%～25%；n為5～15，優選5、10或者15。

本發明公開了上述還原敏感可逆交聯的聚合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）將PEG-P(A-DTC)與氯甲酸對硝基苯酯反應，制備PEG-P(A-DTC)-NPC；所述A為TMC、LA或者CL；

（2）將PEG-P(A-DTC)-NPC與KDn反應，制備還原敏感可逆交聯的聚合物，稱為PEG-P(A-DTC)-KDn。

本發明公開了還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的聚合物囊泡及其制備方法，其制備方法包括以下步驟：

（1）將PEG-P(A-DTC)與氯甲酸對硝基苯酯反應，制備PEG-P(A-DTC)-NPC；所述A為TMC、LA或者CL；

（2）將PEG-P(A-DTC)-NPC與KDn反應，制備還原敏感可逆交聯的聚合物PEG-P(A-DTC)-KDn；

（3）將Mal-PEG-P(A-DTC)或NHS-PEG-P(A-DTC)與靶向分子反應，制備靶向分子-PEG-P(A-DTC)；

（4）將PEG-P(A-DTC)-KDn自組裝得到還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的聚合物囊泡；或者將PEG-P(A-DTC)-KDn與靶向分子- PEG-P(A-DTC) 自組裝得到還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的聚合物囊泡。

本發明公開了還原敏感可逆交聯的具有不對稱膜結構的囊泡納米藥物及其制備方法，其制備方法包括以下步驟：

（1）將PEG-P(A-DTC)與氯甲酸對硝基苯酯反應，制備PEG-P(A-DTC)-NPC；所述A為TMC、LA或者CL；