[發明專利]6-(乙酰-AA-巰基)嘌呤,其合成,活性和應用

有效

• 申請號: 201910448096.0
• 申請日: 2019-05-27
• 公開（公告）號: CN111995626B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;桂琳;郝媛萌
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D473/38
• 分類號: C07D473/38;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的6?(乙酰?AA?巰基)嘌呤(式中AA為Asp,Met和Ser殘基)，公開了它們的制備方法,公開了它們的抗腫瘤活性。因而本發明公開了它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及結構式如下的6-(乙酰-AA-巰基)嘌呤,涉及它們的制備方法,涉及它們的抗腫瘤活性。因而本發明涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

6-巰基嘌呤是臨床治療兒童急性淋巴細胞白血病的常用藥物。不過,也用于治療絨毛膜上皮癌。然而，一些毒副作用限制了6-巰基嘌呤的臨床應用。例如6-巰基嘌呤的骨髓抑制作用較嚴重，半衰期較短，以及劑量較大。雖然在過去的幾十年里有大量研究試圖克服6-巰基嘌呤的這些缺點，但是沒有明顯成效。發明人經過數年探索發現用CH₂CO-AA(式中AA為Asp,Met和Ser殘基)修飾6-巰基嘌呤的6-SH，可消除6-巰基嘌呤的骨髓抑制作用，延長半衰期以及降低劑量。根據這些發現，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供6-(乙酰-AA-巰基)嘌呤,式中AA為Asp,Met和Ser殘基。

本發明的第二個內容是提供6-(乙酰-AA-巰基)嘌呤,式中AA為Asp,Met和Ser殘基,的制備方法,該方法包括:

1.合成6-乙酰-O-乙基巰基嘌呤；

2.合成6-羧甲基巰基嘌呤；

3.采用二環己基碳二亞胺為縮合劑,1-羥基苯并三唑為催化劑的液相法將6-(羧甲基巰基)嘌呤與AA-OBzl(式中AA為Asp,Met和Ser殘基)縮合,制備6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巰基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巰基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巰基嘌呤；

4.將6-乙酰-Asp(OBzl)-OBzl-巰基嘌呤,6-乙酰-Met-OBzl-巰基嘌呤及6-乙酰-Ser-OBzl-巰基嘌呤脫保護基制備6-乙酰-AA-巰基嘌呤,式中AA為Asp,Met和Ser殘基。

本發明的第三個內容是評價6-(乙酰-AA-巰基)嘌呤抗腫瘤的作用。

附圖說明

圖1?6-(乙酰-AA-巰基)嘌呤的合成路線.i)溴-2-乙酸乙酯,DMF,K₂CO₃,65℃；ii)CH₃OH,2N?NaOH水溶液；iii)二環己基碳二亞胺,1-羥基苯并三唑,N-甲基嗎啉,二甲基甲酰胺。3a中AA為Asp(OBzl)殘基,4a中AA為Asp殘基；3b和4b中AA為Met殘基；3c和4c中AA為Ser殘基。

具體實施方式

為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。

實施例1制備6-(乙酰-O-乙基巰基)嘌呤(1)