[發(fā)明專利]1,3-二羰基化合物的制備方法及其中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910414456.5
• 申請(qǐng)日: 2019-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN111039901B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦麗軍;田振華;鄒瑤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 弈柯萊生物科技（上海）股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D295/185
• 分類號(hào): C07D295/185
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛(wèi)彬

本發(fā)明公開了一種1,3?二羰基化合物的制備方法及其中間體，具體地公開了一種如式I所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將如式II所示的化合物進(jìn)行如下所示的消除反應(yīng)，得到如式I所示的化合物即可；其中，R為叔丁氧基、甲氧基、乙氧基或甲基。本發(fā)明的制備方法成本較低、有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種1,3-二羰基化合物的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)

糖尿病是由于胰島素分泌改變，導(dǎo)致胰島素缺乏及作用減弱，或者胰島素活性降低，或者在兩者共同影響下，出現(xiàn)的代謝性疾病，其以高血糖為特征，并同時(shí)伴有蛋白質(zhì)、糖及脂肪的代謝紊亂。糖尿病及其并發(fā)癥對(duì)人類健康的危害程度居心血管疾病、腫瘤之后的第三位，成為危害人類健康的重要疾病。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)計(jì)，到2030年，患病總?cè)藬?shù)將超過(guò)4.35億人。而我國(guó)已成為世界糖尿病患病率增長(zhǎng)速度最快的國(guó)家之一，目前約有4000萬(wàn)糖尿病患者，人數(shù)僅次于印度，居世界第二位。在糖尿病的四種類型中，II型糖尿病占90％以上，多見于30歲以上的中老年人，病因主要是由于機(jī)體對(duì)胰島素不敏感。在臨床上治療II型糖尿病的藥物中，西他列汀磷酸鹽(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)二肽基酶-IV(DPP-4)抑制劑，用于治療II型糖尿病，其單用或與二甲雙胍、吡格列酮合用都有明顯的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反應(yīng)少。商品名為捷諾維(Januvia)，目前已經(jīng)在全世界60多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用，2012年銷售額已達(dá)40.86億美元，同比增長(zhǎng)23％。因此，西他列汀磷酸鹽是屬于國(guó)際最新且附加值極高的“重磅炸彈”。

Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是制備西他列汀的重要中間體，

美國(guó)專利US6699871公開了一種Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法，采用手性源來(lái)誘導(dǎo)出手性的α-氨基酸，而后通過(guò)重氮化反應(yīng)產(chǎn)生β-氨基酸來(lái)構(gòu)建所需的手性中心。該路線所用原料為手性原料，而且需要使用危險(xiǎn)的重氮甲烷，不利用工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種1,3-二羰基化合物的制備方法及其中間體，具體為一種如式I所示化合物的制備方法。本發(fā)明的制備方法成本較低、有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種如式I所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將如式II所示的化合物進(jìn)行如下所示的消除反應(yīng)，得到如式I所示的化合物即可；

其中，R為叔丁氧基、甲氧基、乙氧基或甲基；

當(dāng)R為叔丁氧基或甲基時(shí)，所述的消除反應(yīng)在酸存在的條件下進(jìn)行；

當(dāng)R為甲氧基或乙氧基時(shí)，所述的消除反應(yīng)在堿存在的條件下進(jìn)行。

在本發(fā)明的一些方案中，所述的R為叔丁氧基或甲基。在本發(fā)明的一些方案中，所述的R為甲基。在本發(fā)明的一些方案中，所述的R為叔丁氧基。

所述的消除反應(yīng)的條件可以為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的反應(yīng)條件。具體而言，當(dāng)R為叔丁氧基、甲氧基或乙氧基時(shí)，所述的消除反應(yīng)即脫羧反應(yīng)。當(dāng)R為甲基時(shí)，所述的消除反應(yīng)即脫酰基反應(yīng)。本發(fā)明優(yōu)選以下條件。

所述的消除反應(yīng)中，所述的溶劑可以為醇類溶劑、“醇類溶劑和水的混合溶劑”或氯代烴類溶劑。當(dāng)所述的消除反應(yīng)在堿存在的條件下進(jìn)行，所述的溶劑可以為醇類溶劑、或“醇類溶劑和水的混合溶劑”。所述的醇類溶劑、“醇類溶劑和水的混合溶劑”中的醇類溶劑可以獨(dú)立地為甲醇和/或乙醇。所述的氯代烴類溶劑可以為二氯甲烷。所述的溶劑的用量可以不做具體限定，只要不影響反應(yīng)進(jìn)行即可。