[發明專利]一種多拉達唑原料藥中的雜質及其制備方法

有效

• 申請號: 201910369680.7
• 申請日: 2019-05-06
• 公開（公告）號: CN110105371B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 卓秋琪;陽怡林;李昌希;羅名漢;于玉根
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種多拉達唑原料藥中可能含有的式Ⅰ化合物雜質，該雜質可采用多拉達唑為起始原料經親核取代關環反應和水解反應制備，得到純度98%以上的該雜質，可以用來對多拉達唑原料藥進行質量控制，對原料藥中含有的該雜質進行定性及定量分析，保證多拉達唑原料藥的安全性。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及的是抗腫瘤藥物多拉達唑原料藥中的雜質及其制備方法。

背景技術

多拉達唑(Doranidazole)是日本Pola Chemical公司原創合成的新硝基咪唑類化合物，具有一定的放射增敏作用，屬于2-硝基咪唑類。已經在日本完成晚期胰腺癌的III期臨床和小細胞肺癌II期臨床試驗研究，有較好的臨床增敏效果，毒性較小。對結直腸癌和淋巴癌細胞系的抗腫瘤試驗顯示，多拉達唑對這兩種腫瘤在乏氧條件下能促進放射性照射引起細胞凋亡。目前該化合物還沒有在任何國家批準上市。多拉達唑結構式如下：

多拉達唑含有兩個手性中心，原料藥質量控制時需對其光學雜質進行含量控制，以保證生產出高質量的多拉達唑原料藥。除了光學雜質外，在對多拉達唑進行穩定性研究的時候,在對其進行堿性條件下加熱研究發現,多拉達唑會產生含量較大的由多拉達唑本身演變而來的未知雜質。有必要對該雜質進行結構確證并合成出純度較高的該雜質化合物用于多拉達唑原料藥的質量控制過程。

發明內容

本發明提供了一種多拉達唑原料藥中的雜質，該雜質發現和結構確證，有利于烏苯美司的質量控制以獲得高質量的多拉達唑原料藥。本發明還提供了該雜質的制備方法，該方法制備得到的產品純度高，能夠作為多拉達唑原料藥質量研究過程的雜質對照品使用。

本發明提供的一種多拉達唑原料藥中的雜質其特征在于，具有式Ⅰ所示的結構式：

該結構式化合物是在對多拉達唑原料藥進行穩定性研究過程中發現的，在進行高溫破壞，氧化破壞、酸破壞、堿破壞等試驗后發現，其它條件下多拉達唑原料藥穩定性較好，只有在堿性條件下加熱破壞，多拉達唑原料藥會產生新的雜質，液質聯用檢測結果顯示該雜質分子量為202。

該方式產生的式Ⅰ化合物太少不適合用來獲取足夠量的式Ⅰ化合物用于多拉達唑原料藥的質量控制，因此，需對式Ⅰ化合物的合成方法進行研究。經分析，采用以下反應路線進行式Ⅰ化合物的合成：

具體包含以下步驟：

步驟1)：多拉達唑和脫水劑在丙酮溶液中回流進行縮酮反應，得到化合物Ⅱ；

步驟2)：化合物Ⅱ在堿存在條件下在四氫呋喃溶液中發生自身親核取代反應的關環反應生成化合物Ⅲ；

步驟3)：化合物Ⅲ在稀鹽酸存在下水解,得到式Ⅰ化合物。

其中，步驟1)所述脫水劑選自對甲苯磺酸,無水硫酸銅,無水氯化鋅，優選對甲苯磺酸，試驗中發現，對甲苯磺酸除了脫水作用外，還有催化作用，反應轉化率較高；

步驟2)所述堿選自氫化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、六甲基二硅基氨基鋰、二異丙胺基鋰，在對堿試劑的篩選實驗中發現，采用氫化鈉作為堿試劑，反應完全且產生的雜質數和雜質含量最少，適合化合物Ⅲ的純化和進一步反應。不同堿試劑篩選結果見下表：