[發明專利]紅景天苷衍生物及其用途

在審

• 申請號: 201910343379.9
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN109988199A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 李云飛;張瑱;許忻;武琦梅;張林麗;劉磊;王影;楊旭芹;王藝瑾;葛建
• 申請（專利權）人: 上海華匯拓醫藥科技有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00;A61K31/7028;A61K31/7048;A61P25/28;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/18;A61P25/00
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本發明涉及天然藥物化學研發領域，具體公開了一類紅景天苷衍生物，這類化合物脂溶性較好，生物利用度高，可用于制備神經退行性疾病、精神類疾病或CNS神經損傷的治療藥物。

技術領域

本發明屬于天然藥物化學研發領域，具體涉及一類紅景天苷衍生物及其醫藥用途。

背景技術

紅景天苷是我國傳統中藥紅景天的提取物，也是其主要有效成分及藥效物質基礎的標志物。眾多研究表明，紅景天苷具有抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡的作用，在動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的治療上具有廣闊的應用前景。在治療缺血性腦卒中方面，紅景天苷具有神經保護作用及長達48小時的治療時間窗；同時，對氧化應激下血管內皮細胞的凋亡有很好的抑制作用。

然而，紅景天苷雖有諸多療效，但在臨床應用上卻有諸多缺點。紅景天苷是多羥基化合物，分子極性很大，水溶性極好，脂溶性卻很差。紅景天苷分子的親水性強而親脂性弱，一方面不利于藥物通過脂質膜，不易被胃腸吸收進入組織細胞，亦不易通過血腦屏障；在另一方面，水溶性強的藥物在進入體內后很容易被大量代謝，使藥量減少，藥效降低，藥理活性減弱。由于紅景天苷在體內過短的半衰期，需要頻繁服藥才能保證血藥濃度，保持藥效。這是開發紅景天苷藥品所需要面對的問題。

紅景天苷是紅景天全草或根莖的主要生物活性成分之一，化學名稱為2-(4-羥基苯基)乙基-β-D-葡萄糖苷，化學分子式為C₁₄H₂₀O₇，相對分子質量為300.3，為類白色或淺黃色針狀結晶，是一種苯乙醇類化合物。近年研究發現紅景天苷具有神經保護、清除自由基、調節中樞神經遞質、促進神經修復及神經細胞分化等多種神經系統方面的作用，且毒副作用小，在神經系統疾病中的應用前景十分廣闊。但目前對紅景天苷的研究多停留在臨床前研究階段，劑型也較單一，主要為口服保健品，未真正應用于臨床治療。

紅景天苷口服吸收差，大鼠口服給藥生物利用度僅為32.1％，主要以原形經腎消除，部分經肝臟消除，體內藥代動力學研究顯示，大鼠靜脈給藥后，紅景天苷主要分布在肝、腎等組織中，紅景天苷在腦中的分布極少，僅在5min時能檢測出極低的含量，之后就檢測不到紅景天苷。

從紅景天苷分子結構的角度來考察，其主要包含吡喃葡萄糖及游離的酚羥基等官能團，極性大、分子親水性強而親脂性弱(ClogP＝-0.29)，跨膜擴散能力差，不利于通過脂質膜，從而不能有效地分配到腸壁細胞膜，不易被胃腸吸收進入組織細胞和通過血腦屏障，故在體內半衰期短，口服生物利用度差。另一方面，紅景天苷進入體內后半衰期短、清除速率較快，進而導致藥物在吸收部位的滯留時間減少，甚至在胃腸循環過程中代謝成其苷元對酪醇等物質，從而降低其生物利用度。由此可見，通過結構優化或者劑型改造等手段提高紅景天苷在體內吸收的程度是十分必要的。

發明內容

紅景天苷藥代動力學研究顯示，由于紅景天苷具有很高的親水性，導致生物利用度較差，尤其難以通過血腦屏障，在腦中的分布極少，這對于相關神經系統疾病的治療非常不利。針對現有技術的缺陷，本發明對紅景天苷游離酚進行改造，新設計的紅景天苷衍生物有較高的血腦屏障透過率，生物利用度提高，可用于開發成各類中樞神經系統疾病的治療藥物。

本發明所提供的化合物為以下通式表示的化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構體：

其中R⁰為-C_3-8環烷基、4-6元雜環烷基、苯基、萘基或九至十元雙環，其中所述的環烷基、雜環烷基、苯基、萘基可被下列取代基所取代：-OH、鹵素、三氟甲基或-C_1-4烷基；所述的雙環，環與環之間是稠合相連的，而且至少有一個環是芳族環，另一個環為芳族環、環烷基或雜環烷基。