[發(fā)明專利]含胰高血糖素樣肽-1和免疫球蛋白雜合Fc的融合多肽及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910342992.9
• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN110204617B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 成永喆;梁世煥;卞美仙;楊尚仁
• 申請（專利權(quán)）人: 天境生物科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;A61K38/26;A61K47/68;A61P3/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;顏芳

本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽?1及免疫球蛋白雜合Fc融合多肽，更具體地涉及一種基于適合胰高血糖素樣肽?1或其類似物的免疫球蛋白雜合Fc的發(fā)現(xiàn)并且相比于現(xiàn)有的融合多肽具有增加半衰期和優(yōu)秀效能的融合多肽、包含上述融合多肽的糖尿病治療用組合物以及用于制備糖尿病治療用藥劑的上述融合多肽的用途。相比于現(xiàn)有的胰高血糖素樣肽?1，本發(fā)明的融合多肽具有增加的半衰期，并具有優(yōu)秀的降血糖效能以及對二肽基肽酶?4的抵抗性，在治療糖尿病時，相比于現(xiàn)有的藥劑，表現(xiàn)出優(yōu)秀的藥物效能，可有效地適用于醫(yī)藥品。

本申請是分案申請，原申請的申請日為2014年12月31日，申請?zhí)枮?01410851771.1，發(fā)明名稱為“含胰高血糖素樣肽-1和免疫球蛋白雜合Fc的融合多肽及其用途”。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及免疫球蛋白雜合Fc(Fc)融合多肽，更具體地涉及一種基于適合胰高血糖素樣肽-1或其類似物的免疫球蛋白雜合Fc的發(fā)現(xiàn)并且相比于現(xiàn)有的融合多肽具有增加半衰期和優(yōu)秀效能的融合多肽、包含上述融合多肽的糖尿病治療用組合物以及用于制備糖尿病治療用藥劑的上述融合多肽的用途。并且，用于對上述融合多肽進行編碼的多核苷酸、包含上述多核苷酸的表達載體以及包含上述表達載體的宿主細胞也包含在本發(fā)明的范圍。

背景技術(shù)

糖尿病是由于受到環(huán)境影響而使得胰島素分泌出現(xiàn)問題或者胰島素功能出現(xiàn)異常而導致血液中的葡萄糖無法成為細胞的能量源，而是以高比重殘留在血液中的表現(xiàn)出高血糖癥(hyperglycemia)癥狀的代謝性疾病，糖尿病伴有各種并發(fā)癥，成為現(xiàn)代社會最要重的慢性疾病。

糖尿病大致分為一型糖尿病(Type1diabetes)和二型糖尿病(Type2diabetes)。一型糖尿病占全部糖尿病患者的不足10％，主要在小兒患者中發(fā)病，報告顯示，一型糖尿病的發(fā)病原因是由于自體免疫疾病等導致胰腺β細胞遭受破壞，無法實現(xiàn)胰島素合成及分泌而導致發(fā)病，需要終生注射胰島素。相反地，二型糖尿病占全部糖尿病患者的90％以上，主要在成人患者中發(fā)病，尤其，超重和肥胖成人更易發(fā)病，報告顯示，二型糖尿病的發(fā)病原因是胰腺的胰島素分泌障礙及胰島素抵抗性。

為了治療這種糖尿病，根據(jù)以往的方式，基本采用運動療法或食療法，但通過這種方式難以調(diào)節(jié)血糖的情況下，將實施糖尿病治療劑的單獨或并用服藥方法。參考美國糖尿病學會(ADA)的指南，首次選擇的藥劑為二甲雙胍(metformin)，第二次、第三次藥物為磺酰脲(sulfonylurea)類、格列奈(glinide)類、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)類以及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等，之后使用胰高血糖素樣肽-1(glucagon?like?peptide-1)激動劑(agonist)等注射劑或胰島素注射劑。

但是，在目前臨床使用的現(xiàn)有口服用糖尿治療劑的情況下，除了可持續(xù)保持血糖的正常化這一積極作用之外，當長期服用時，將導致各種副作用，例如誘發(fā)低血糖、腹瀉、體重增加、心血管疾病、慢性肝炎等，而且最終導致胰腺的β細胞遭受破壞，最后需要注射胰島素。并且，注射胰島素作為最后的治療方法，需要每天實施2～3次皮下注射，不僅很不方便，而且還可能引發(fā)作為最大副作用的低血糖誘發(fā)。

為了完善這種存在問題，近年來作為下一代糖尿病治療劑的重要藥劑就是胰高血糖素樣肽-1。胰高血糖素樣肽-1及其類似物和衍生物在針對二型糖尿病治療的臨床試驗中表現(xiàn)出很好的可行性，刺激胰島素分泌、阻礙胰高血糖素的分泌、阻礙胃空腹化、阻礙胃運動性或腸運動性以及減輕體重等，誘導諸多生物學效果。并且，在長期服用的情況下，也具有胰腺保護功能，不存在低血糖風險，可長期保持合理血糖。

但是，在生物體內(nèi)，借助稱為二肽基肽酶-4的酶，上述胰高血糖素樣肽-1被切割而導致失去活性，由此，具有非常短的生物體內(nèi)半衰期，很難作為治療劑開發(fā)。對此，為了既保持生物學活性，同時為了延長胰高血糖素樣肽-1的半衰期，或者為了減少身體的縮氨酸的去除率，實施了各種接近法。即，目前正在積極地開展著各種胰高血糖素樣肽-1類似物的開發(fā)活動，還嘗試了向免疫球蛋白Fc位點結(jié)合胰高血糖素樣肽-1的接近法(美國專利US7,452,966?B2等)。