[發(fā)明專利]芒柄花黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910329582.0
• 申請日: 2019-04-23
• 公開（公告）號(hào): CN110156735B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊誠;白翠改;陳璐;趙秀娟;唐倩;華創(chuàng);吳海翔
• 申請（專利權(quán)）人: 天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
• 主分類號(hào): C07D311/36
• 分類號(hào): C07D311/36;C07D413/12;A61P35/00;A61K31/352;A61K31/4245
• 代理公司: 天津?yàn)I海科緯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12211
• 代理人: 劉瑩

本發(fā)明提供了一種芒柄花黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該衍生物具有以下結(jié)構(gòu)：本發(fā)明所述的衍生物可用于抗腫瘤的藥物，具有較好的抗腫瘤活性；且合成路線短、起始原料簡單，具有較好的適用性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及芒柄花黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

芒柄花黃素作為一種具有生物活性的異黃酮，具有多種藥理學(xué)益處。它通過增加AP-1DNA的結(jié)合活性上調(diào)活化T細(xì)胞中白細(xì)胞介素-4的產(chǎn)生，從而證明了代謝作用。它還通過顯著抑制HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞中的花生四烯酸釋放而具有抗炎活性。芒柄花黃素還可以降低血壓和中心動(dòng)脈僵硬度，從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。在多種癌癥方面有一定的藥理活性，如結(jié)腸癌，卵巢癌等。但是芒柄花黃素抗腫瘤活性并不突出，這也制約著芒柄花黃素在抗腫瘤領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。因此合成系列的芒柄花黃素衍生物，以期得到抗腫瘤活性更好的化合物，對臨床應(yīng)用具有深遠(yuǎn)的意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明旨在提出一種芒柄花黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

芒柄花黃素衍生物，其特征在于，具有以下結(jié)構(gòu)：

R₁選自以下結(jié)構(gòu)中的一種：

n＝1-9；

R₂選自以下結(jié)構(gòu)中的一種：

一種制備如上所述的芒柄花黃素衍生物的方法，包括以下步驟：

將芒柄花黃素溶解于有機(jī)溶劑中，加入無水K₂CO₃，抽真空氬氣保護(hù)；隨后將溴代炔烴緩慢加入，室溫反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)完成；將反應(yīng)體系旋干除去大部分有機(jī)溶劑；加入水，用二氯甲烷進(jìn)行萃取；有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓、抽濾、濃縮得到粗品，硅膠柱層析純化，得到化合物；

所述溴代炔烴包括3-溴丙炔、1-溴-2-丁炔、1-溴-2-戊炔中的一種；

所述有機(jī)溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、甲醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或兩種以上；

優(yōu)選的，芒柄花黃素與溴代炔烴的摩爾比為1:1-1:2；優(yōu)選的，1:1；所述無水K₂CO₃與芒柄花黃素的摩爾比為3:1-3:3，優(yōu)選的，3:2。

一種制備如上所述的芒柄花黃素衍生物的方法，包括以下步驟：

將芒柄花黃素溶解于有機(jī)溶劑中，抽真空氬氣保護(hù)；將DIPEA緩慢滴加到反應(yīng)中，室溫?cái)嚢?0-30分鐘后，將反應(yīng)體系移入50-75℃油浴攪拌回流；隨后將溴乙酸酯類緩慢加入，繼續(xù)反應(yīng)10-16小時(shí)，反應(yīng)完成；降至室溫后，將反應(yīng)體系旋干除去大部分有機(jī)溶劑；加入水，用二氯甲烷進(jìn)行萃取；有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、減壓、抽濾、濃縮得到粗品，硅膠柱層析純化；

所述溴乙酸脂類包括溴乙酸苯酯、溴乙酸芐酯中的一種；

所述有機(jī)溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、甲醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或兩種以上；

優(yōu)選的，芒柄花黃素與溴乙酸酯類的摩爾比為1:1-1:2，優(yōu)選的，1:1；所述DIPEA與芒柄花黃素的摩爾比為3:1-3:3，優(yōu)選的，3:2。

一種制備如上所述的芒柄花黃素衍生物的方法，包括以下步驟，