[發明專利]一種莫沙必利的微孔滲透泵控釋片及其制備方法

有效

• 申請號: 201910322984.8
• 申請日: 2019-04-22
• 公開（公告）號: CN109999005B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 李學明;王永祿;劉坤堂;陳衛;王棟;李楊;孟政杰;任浩
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/22;A61K31/5375;A61K47/40;A61K47/38;A61P1/04
• 代理公司: 南京新慧恒誠知識產權代理有限公司 32424
• 代理人: 王月霞

本發明公開一種莫沙必利的微孔滲透泵控釋片及其制備方法，該微孔滲透泵控釋片包括單層含藥片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透性包衣膜，其中片芯由莫沙必利共研磨物、滲透壓活性物質、填充劑及其它藥用輔料組成；半透性包衣膜由半透膜高分子材料、增塑劑、致孔劑組成。本發明制得的莫沙必利微孔滲透泵制劑以半透膜內外兩側的滲透壓為驅動力，能夠維持零級釋放速率，達到12小時持續釋藥，可以有效減少患者每日服藥次數，提高其服藥依從性，同時該制劑的制備工藝簡單，易于工業化大生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種莫沙必利的微孔滲透泵控釋片及其制備方法。

背景技術

莫沙必利是一種安全有效的消化道動力藥，它能夠選擇性作用于5-HT₄受體激動劑，刺激乙酰膽堿釋放，增強胃及十二指腸運動。臨床試驗證明，莫沙必利的促進胃動力療效明顯優于其他5-HT₄受體激動劑類藥物，對慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手術伴隨的一系列胃腸道癥狀的患者有明顯療效。

目前，國內莫沙必利的市售劑型有普通片劑、膠囊劑、分散片、口服液等，規格都為5mg，由于其半衰期較短，所以需要每天服藥3次。口服給藥后，MC主要在胃腸道吸收，其在胃腸、肝腎局部藥物濃度最高，血漿次之，腦內幾乎沒有分布。MC服藥后達峰時間僅為0.5-1h，在體內的消除半衰期為1.4h。因此，要維持其在體內的有效血藥濃度，需要頻繁給藥，這樣會導致患者服藥順應性差，血藥濃度波動性大，不利于臨床治療。因此，有必要將莫沙必利制成每日一次的緩釋制劑，以期提高患者服藥的順應性，同時減少其給藥頻率。本專利發明人已公開的專利CN107456444A，證明枸櫞酸莫沙必利的主要吸收部位是十二指腸和空腸，但結腸和回腸對莫沙必利仍然具有良好的吸收，P_eff＞0.2×10^-4cm/s，這是將枸櫞酸莫沙必利設計成緩釋制劑的理論基礎。

目前，臨床常見的緩控釋制劑以貯庫、滲透和骨架系統作為設計的理論基礎。其中以滲透壓為驅動力的口服微孔滲透泵片是目前最理想的口服控釋制劑。其優點：血藥濃度穩定在治療濃度范圍內,可以避免峰谷現象，減少服藥次數，延長治療時間；且其釋藥過程不受介質pH值、食物及胃腸道蠕動等體內條件的影響，具有體內外釋藥相關性較好的優點。

微孔滲透泵片的原理是口服后水分溶解半透膜上的水溶性致孔劑，并在原位形成微小的釋藥孔，胃腸道的水分通過無數肉眼不可見的微孔進入片芯，溶解片芯中的藥物形成飽和溶液，加上促滲劑溶解，膜內外建立滲透梯度，將藥物以恒定的速率從微孔釋放。與傳統激光打孔滲透泵相比，由于可以避免藥物從單一釋藥孔中釋放，減少局部藥物濃度過高引起的刺激，而且從制備工藝角度來說微孔滲透控釋片克服了傳統激光打孔滲透泵片成本高、工藝技術水平要求高、制備工藝繁瑣等缺點，更易進行工業化生產。口服微孔滲透泵制劑，目前已成功上市的品種有硝苯地平控釋片、依拉地平控釋片等。口服滲透泵控釋制劑是目前控釋效果最為理想的控釋技術之一，藥物在很大程度上不受pH值、胃蠕動、排空時間等生理因素的影響，因此極大地提高了藥物的有效性和安全性。

莫沙必利是一種pH依賴型藥物，為了維持12h的藥效，很大一部分活性成分需要在腸道也就是pH6.8條件下釋放。因此，解決莫沙必利在pH6.8條件下溶解度低的問題將是莫沙必利緩控釋制劑的一個關鍵技術難題。本專利發明人已公開的專利CN104546686A采用共研磨技術成功解決了莫沙必利在pH6.8條件下的增溶問題，為本專利的實施奠定了前期技術基礎。