[發明專利]尼達尼布關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910273385.1
• 申請日: 2019-04-05
• 公開（公告）號: CN111777576A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 初樂玲;仉明;張濤;趙承彪
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/15
• 分類號: C07D295/15
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種尼達尼布關鍵中間體化合物II的制備方法，化合物IV通過采用常見的反應試劑在常溫、常壓條件下進行還原可以方便地得到高純度的化合物II。采用的反應條件溫和且避免使用高壓設備，技術操作簡單，條件溫和，工藝更加安全環保，大大提高了尼達尼布規?；a的可行性。

技術領域

本發明屬于醫藥化學技術領域，具體涉及酪氨酸激酶抑制劑藥物尼達尼布關鍵中間體N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的制備方法。

背景技術

乙磺酸尼達尼布(式I化合物)，英文名為Nintedanib Ethanesulfonate，化學名稱：(3Z)-2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙磺酸鹽，是勃林格殷格翰公司開發的一種口服酪氨酸激酶抑制劑，2014年經FDA批準，以商品名上市，用于特發性肺纖維化(IPF)的治療，成為首個獲準用于治療IPF的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。2017年在中國上市，目前已在美國、歐盟等全球多個國家上市。

乙磺酸尼達尼布已被證實作用在肺纖維化病理機制中具有潛在影響的生長因子受體發揮作用，其中最為重要的就是血小板源性生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)。通過阻斷這些參與纖維化進程的信號轉導通路，尼達尼布能夠通過減少肺功能下降速度、從而減緩IPF疾病進展。

乙磺酸尼達尼布的結構式如下：

根據文獻報道，乙磺酸尼達尼布的合成是由中間體N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物II)與中間體1-乙?；?3-(甲氧基(苯基)亞甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸甲酯(化合物III)在有機溶劑中發生反應，然后在哌啶存在下進行N-乙?；摫Ｗo得到尼達尼布，再與乙磺酸成鹽得到產品，工藝路線如下：

其中，關鍵中間體化合物(II)的制備需要經過硝基還原反應得到，反應式如下：

目前，化合物II的硝基還原制備方法主要有以下兩種：

(1)鈀碳/氫化還原體系

WO2012068441、WO2015153877以及WO2018160967等專利報道了該方法，化合物IV經過鈀碳/氫氣高壓氫化反應得到化合物II。

該方法需要用到特殊設備高壓釜進行高壓加氫操作，對于體系中的氣體環境要求極高，需要嚴格防止空氣混入引起的爆炸反應，在工業化大批量生產中存在極高的安全隱患。

(2)保險粉還原

CN106467500報道了化合物IV用保險粉進行還原反應，經后處理得到化合物II。

此方法雖然不需要高壓設備，但還原反應中采用的保險粉(連二亞硫酸鈉)為一級遇濕易燃物品，遇水發生強烈反應并燃燒，產生可燃氣體硫化氫和二氧化硫，一旦發生意外，其危險性是巨大的。

綜上所述，已報到的路線中，仍存在環境污染，安全隱患極高的問題，又鑒于長期以來用于治療IPF的藥物選擇較少，患者面臨著疾病進展快、死亡風險高的威脅。因此，開發一種安全環保，操作簡便，更適于工業化生產的尼達尼布中間體的合成路線是十分必要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種克服現有技術缺陷、更適于工業化生產的安全環保的尼達尼布及其關鍵中間體(II)的制備方法。

為實現上述技術目的，本發明的第一種技術方案如下：