[發明專利]一種以鄰炔基苯酚醚作為離去基的堿基糖苷化的方法

有效

• 申請號: 201910260412.1
• 申請日: 2019-04-02
• 公開（公告）號: CN109912672B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 孫建松;石莉莉;余婷;廖進喜
• 申請（專利權）人: 江西師范大學
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H19/067;C07H19/23;C07H1/00
• 代理公司: 南京華訊知識產權代理事務所(普通合伙) 32413
• 代理人: 連高焱

本發明公開一種操作簡單，條件溫和，反應的立體選擇性和區域選擇性高的構建核苷的C?N糖苷鍵的方法。一種以鄰炔基苯酚醚作為離去基，在惰性氣體環境中，干燥劑的存在下，促進劑作用下，將如式I所示的糖苷化給體和如式S所示糖苷化受體進行如下所示的糖苷化反應，制得如式P所示的糖苷化產物，其中，RNH為堿基類化合物，Gly為糖環上的一個或多個羥基被保護基保護的糖基。本發明糖苷化反應條件溫和，能以較好的產率拿到C?N糖苷化產物，豐富構建核苷鍵的糖苷化方法。本發明公開的鄰炔基酚醚類糖苷化給體穩定，容易保存，廣泛使用于各種糖苷化反應。給體的離去基為醚類保護基，可以區別于芐醚類保護基進行保護基操作。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，涉及一種以鄰炔基苯酚醚作為離去基的堿基糖苷化的方法。

背景技術

糖苷化反應就是糖基給體(糖的異頭位含有容易離去的基團)與受體(具有親核性質的底物ROH，RNH₂等)通過縮醛鍵連接起來，形成糖苷鍵的反應。糖苷化反應的重點和難點就是立體構型的控制和收率。在進行糖苷化反應時，由于受體親核試劑可以從兩個方向進攻給體所形成的氧甕離子，進而會生成α、β兩種構型。我們要想得到立體構型專一的產物，一般會采取相應措施。例如：鄰基參與、遠程參與、糖環的構象、異頭位效應、添加劑、溶劑等進行控制。在進行糖苷化時必須嚴格無水，否則會造成給體的水解，降低糖苷化的產率。給體和受體的活性，促進劑和溶劑都會影響糖苷化的收率。

核苷是含氮堿基與糖組分縮合成的糖苷，核酸中的核苷由嘌呤或嘧啶堿與核糖或脫氧核糖縮合而成。核苷酸作為生物體內重要的化合物，除了作為DNA、RNA的前提外參與生物體中基因信息保留、轉錄和復制的分子機制外，也可以作為生理生化過程的調節物參與體內物質代謝。核苷及其衍生物類藥物在治療許多重大的疾病方面起到極其重要的作用。開發研制核苷(包括核苷的堿基)和核苷酸的新藥已成為研究的熱點。

目前在體外合成核苷的方法主要有酶法合成和化學合成法兩種，酶法合成所需的糖基轉移酶和糖苷酶種類少、價格貴、普適性較差，因此其應用大大受限?；瘜W合成法能夠得到準確結構，因此是目前研究的主流方向。核苷類化合物的化學合成法主要是通過糖基給體與堿基受體經化學方法形成C-N糖苷鍵。影響堿基糖苷化反應的因素很多，其中給體(donor)，受體(acceptor)和促進劑(promoter)是三個主要因素，其他反應條件諸如溶劑，溫度和濃度等對其都有影響。

糖與堿基的C-N糖苷鍵的構建一直是糖化學研究的重點和難點。目前核苷類藥物是臨床上用于治療病毒感染性疾病、腫瘤、艾滋病的一類重要的藥物。此類藥物在過去的幾十年里挽救了無數細菌、真菌感染者的生命，在延長人類壽命的過程中起到了至關重要的作用。在該類藥物分子的化學合成中，核苷鍵的構建是關鍵步驟。但是此類糖苷鍵并不是特別容易構建，主要原因如下：

1)在此糖苷化中作為受體的堿基溶解性極差，即使在DMSO中都不能將其完全溶解，這使此類糖苷化反應難以進行；2)在嘧啶類堿基中氧原子和氮原子都具有親和性，所以在進行糖苷化反應時可能會拿到C-O、C-N兩種糖苷化產物。而對于嘌呤類堿基存在N7和N9的區域選擇性問題。這些問題給堿基糖苷鍵的精確構建帶來了巨大的挑戰。

Fisher和Helferich兩位科學家為了解決堿基的不溶性問題，首次提出利用堿基金屬鹽合成核苷。^[1]他們采用鹵代糖與堿基的銀鹽在二甲苯作溶劑，加熱的條件下拿到了核苷產物。但是很遺憾的是產率太低有些化合物基本就不反應，后來將堿基的銀鹽換成堿基汞鹽產率有所提升，但是汞是重金屬具毒性物質對環境的破壞性極大，這也限制了該類方法的使用。

1930年，Hilbert和Johnson用全乙?；钠咸烟锹溶蘸?,4-二乙氧基嘧啶反應，經過酸化成功地合成出嘧啶類葡萄糖苷。^[2]該方法在加熱的條件下，在經過一步酸化就可以得到糖苷化產物，操作方便快捷，不需要重金屬的參與，但是該方法不足的是糖苷化產率不高，副產物較多，例如：氮烷基化產物和O-糖苷化產物等，另外一個不足就是產物去烷基化成核苷也存在一些困難。