[發(fā)明專利]靈芝提取物在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910229279.3
• 申請日: 2019-03-25
• 公開（公告）號: CN109758486A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁誠;許文東;李菁;蔡鴻飛;蔣兆健;羅愛勤;陳亮;王小妹;龍海林;劉春芳
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州白云山漢方現(xiàn)代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K36/074
• 分類號: A61K36/074;A61P35/00;A61K31/337;A61K31/475;A61K31/704
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文;宋靜娜

本發(fā)明涉及靈芝提取物在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用，屬于藥學技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的靈芝提取物具有抗腫瘤多藥耐藥作用；在同等劑量下，本發(fā)明靈芝提取物的作用強度遠強于其它靈芝三萜單體和靈芝多糖等靈芝成分，靈芝提取物中的特征活性成分具有協(xié)同作用，且靈芝提取物不增加肝臟毒性，具有良好的安全性，表明本發(fā)明所獲得的靈芝提取物取得了增效減毒的有益效果；本發(fā)明的靈芝提取物無細胞毒性，可以顯著增加多藥耐藥細胞中羅丹明123的積累，其作用強于其它靈芝單體成分；且能逆轉(zhuǎn)HepG2/ADM細胞對紫杉醇、長春新堿、多柔比星的耐藥，能逆轉(zhuǎn)MCF?7/ADR細胞對紫杉醇、多柔比星的耐藥，對P?糖蛋白功能具有抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及靈芝提取物在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用，屬于藥學技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癌癥是引起全球死亡的主要原因之一。在中國，不論城市還是農(nóng)村，腫瘤都是居民的主要死亡原因之一。腫瘤多藥耐藥(Multidrug Resistance，MDR)指癌細胞對于許多結(jié)構(gòu)不相關(guān)的化療藥物表現(xiàn)出的交叉抵抗現(xiàn)象，是腫瘤難治療、易復發(fā)的主要原因之一，已成為腫瘤成功化療的重要障礙。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，90％以上腫瘤患者的死亡受到不同程度耐藥影響，因此，克服MDR是腫瘤成功化療的當務(wù)之急，尋找具有抗耐藥活性的藥物已成為腫瘤MDR的研發(fā)熱點。

盡管MDR產(chǎn)生機制復雜，但是由mdr1基因編碼的P-糖蛋白(P-glyco-protein，P-gp)的過表達是產(chǎn)生MDR的主要原因。尋找低毒有效的MDR逆轉(zhuǎn)劑是提高化療療效的一個重要方法，是化療領(lǐng)域亟需解決的問題。

由P-糖蛋白(P-gp)介導的多藥耐藥(MDR)是癌癥治療失敗的主要原因之一。多年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多合成P-gp抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)外都明顯抵抗P-gp的功能。然而，由于藥物毒性和狹窄的治療窗口，這些藥物的III期試驗沒有得到預期效果。因此，尋找具有高效低毒的新型MDR調(diào)節(jié)劑尤為重要，在中藥中尋找毒副作用小、藥理作用獨特的抗腫瘤耐藥藥物是解決腫瘤耐藥性問題的途徑之一。

靈芝是祖國中醫(yī)藥寶庫中的珍品，素有“仙草”之譽。古今藥理與臨床研究均證明，靈芝確有防病治病、扶正固本、延年益壽之功效，用于許多慢性病的治療，如癌癥、肝炎、II型糖尿病、高血壓等。靈芝中含有三萜、多糖、甾體、生物堿、核苷、氨基酸、蛋白質(zhì)等多種成分，其中，以三萜和多糖的生物活性最為顯著。

目前有關(guān)靈芝抗腫瘤耐藥性的報道有：(1)扶正消瘤顆粒抗MCF_7耐藥細胞體外增殖及機理研究(張瑞清，南方醫(yī)科大學碩士論文，2011年5月20日)：扶正消瘤顆粒為含靈芝的復方中藥，可通過下調(diào)MCF-7耐藥細胞的MDR1的轉(zhuǎn)錄及P-gp蛋白的表達，發(fā)揮對乳腺癌耐藥細胞MCF/ADM的抗耐藥作用；(2)靈芝多糖逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥卵巢癌細胞作用及其機制研究(曲紅光，吉林大學博士論文，2012年6月)：靈芝多糖對DDP耐藥卵巢癌細胞SKOV-3/DDP具有逆轉(zhuǎn)作用，其作用機制，可能通過降低耐藥基因和抗氧化基因的表達，降低氧自由基清除和誘發(fā)脂質(zhì)過氧化，促進細胞凋亡來實現(xiàn)；(3)靈芝三萜類成分的提取分離及其抗腫瘤活性研究(沈翠娥，2015醫(yī)學前沿論壇暨第十四屆全國腫瘤藥理與化療學術(shù)會議)：提示靈芝三萜類化學成分具有提高多藥耐藥性腫瘤細胞K562/A02(白血病多藥耐藥細胞)、KBv200(口腔上皮癌多藥耐藥細胞)對阿霉素敏感性的潛在活性；(4)靈芝烯酸B逆轉(zhuǎn)ABCB1介導的腫瘤多藥耐藥活性評價及作用機制研究(劉道路，暨南大學碩士論文，2015年5月31日)：從靈芝中分離得到的羊毛甾烷型三萜化合物靈芝烯酸B逆轉(zhuǎn)ABCB1(P-gp，即P-糖蛋白)介導的腫瘤多藥耐藥活性評價及作用機制研究。

目前關(guān)于靈芝抗腫瘤多藥耐藥的研究均為靈芝提取單體的研究，而對于靈芝提取物對耐藥腫瘤的逆轉(zhuǎn)作用未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供靈芝提取物在制備抗腫瘤多藥耐藥藥物中的應用，本發(fā)明的靈芝提取物無毒副作用，對多藥耐藥腫瘤細胞P-gp功能具有明顯抑制作用，能顯著逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥，恢復抗腫瘤化療藥物的藥效作用。