[發明專利]制備用于預防和治療RSV的化合物的方法

有效

• 申請號: 201910222238.1
• 申請日: 2015-01-21
• 公開（公告）號: CN109879837B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 任毅;佘勁;陳軍利;張國才
• 申請（專利權）人: 上海愛科百發生物醫藥技術股份有限公司
• 主分類號: C07D305/08
• 分類號: C07D305/08
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本發明涉及制備用于預防和治療RSV的化合物的方法。具體而言，本發明涉及制備式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽的新方法，所述化合物可用于預防和治療哺乳動物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。

本申請為2015年1月21日提交的發明名稱為“制備N-[(3-氨基氧雜環丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氫-1,4-苯并硫雜氮雜環庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺的方法”的PCT申請PCT/EP2015/051066的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段日期為2016年7月22日，申請號為201580005504.5。

技術領域

本發明涉及制備式(I)化合物及其可藥用加成鹽的方法：

所述化合物可用于預防和治療哺乳動物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。

本發明的另一方面涉及制備式(V)化合物的新方法：

其中R是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基苯基-C_xH_2x-或苯基-C_xH_2x-。式(V)化合物是合成和制備如專利WO2013020993?A1中所述的式(I)的藥學活性化合物的重要中間體。

背景技術

專利WO2013020993?A1公開了獲得式(I)化合物的合成方法。

但是，根據專利WO2013020993?A1的合成方法，用于合成式(I)化合物的中間體之一，即3-(氨基甲基)-N,N-二芐基-氧雜環丁烷-3-胺通過用鈀/碳進行氫化的脫保護將導致重金屬殘留問題，這不適合于加工化學和大規模制備。此外，用于合成式(I)化合物的另一個中間體[(3-氨基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯則受困于作為伯胺的不穩定性。

在本發明中，研發了簡單而有效的合成方法來合成式(I)化合物。該合成方法能夠應用于工藝的規模，并能以良好的產率、所需要的純度和穩定形式獲得產物，而且不需要使用重金屬催化劑。

發明內容

定義

如本文所用，術語“C_1-6烷基”表示飽和的、直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子、尤其是1-5個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等。具體的“C_1-6烷基”是叔丁基和1,1-二甲基丙基。

術語“C_xH_2x”表示飽和的、直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子、尤其是1-4個碳原子的烷基。

術語“C_1-6烷氧基”表示基團C_1-6烷基-O-，其中所述“C_1-6烷基”如上文所述，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具體的“C_1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，更具體的是甲氧基。

術語“C_1-6烷氧基苯基”表示被如上所述的C_1-6烷氧基在鄰、間或對位取代的苯基。具體的“C_1-6烷氧基苯基”是4-甲氧基苯基。

術語“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基

術語“羥基”是指基團-OH。

術語“HA”是指有機酸或無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、檸檬酸、L-乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、草酸、對硝基苯甲酸、水楊酸和4-氯苯甲酸等。