[發明專利]一種以納米膠束為交聯劑的原位水凝膠組合物及其應用

有效

• 申請號: 201910196579.6
• 申請日: 2019-03-15
• 公開（公告）號: CN111686075B
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發明（設計）人: 符垚;鄧黎;張志榮
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/06;A61K47/36;A61K47/10;A61K47/40;A61P13/12;A61P35/00
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一種以納米膠束為交聯劑的原位水凝膠組合物及其應用。本發明公開了一種適用于大分子藥物和/或小分子藥物局部共遞送的原位水凝膠組合物和應用。以功能化膠束作為難溶性小分子增溶載體并交聯親水性高分子水凝膠骨架材料構建網狀三維水凝膠結構，實現小分子藥物和生物大分子藥物的局部可控遞釋。本發明的原位水凝膠組合物通過端基功能化的膠束作為難溶性藥物的增溶載體實現小分子藥物的局部可控遞釋，功能化端基作為水凝膠的交聯劑，與側鏈功能化修飾的鏈狀親水性高分子材料交聯構建親水網狀三維凝膠結構。局部給予光熱治療的小分子，可以有效提高光熱劑的光熱效率以及反復光照后的光熱穩定性，可運用于腫瘤術后的輔助治療。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，主要涉及一種以納米級膠束為交聯劑，適用于大分子藥物和小分子藥物局部共遞送的原位水凝膠組合物及其在抗腎纖維化，抗腫瘤治療方面的應用。

背景技術

慢性腎病（Chronic kidney disease, CKD）在全球范圍內的發病率呈逐年上升趨勢。其中，腎間質纖維化（interstitial renal fibrosis）是導致慢性腎病終末期腎衰竭（End-stage renal failure, ESRF）的常見病理學通路，還會引起進行性腎功能衰竭、腎功能損害并發癥以及誘發心血管疾病，嚴重危害人類的健康和生存質量。腎間質纖維化是細胞外基質（extracellular matrix, ECM）過度累積的必然結果，是腎組織在慢性持續性損傷后腎組織的創傷愈合過程。腎間質纖維化破壞性強，對于中晚期CKD患者，透析和腎移植是維持和延續生命的主要治療手段，給患者家庭和社會帶來巨大經濟負擔。系膜細胞和成纖維細胞活化以及腎小管上皮細胞的上皮-間質轉化，是病理狀態下產生間質ECM的主要途徑。

常用治療腎纖維化的藥物包括抗 TGF-β1抗體、生長因子和各種激酶抑制劑等。由于藥物體內分布缺乏特異性，單純提高給藥劑量，常伴隨嚴重的全身毒副反應。因此，有必要通過藥劑學手段開發能靶向傳遞藥物至病灶處的遞藥載體，從而提高靶部位的有效藥物濃度以達到增效減毒的目的。

現有的腎靶向遞藥策略主要包括：i）采用腎靶向配體與藥物偶聯形成小分子或高分子耦合物，所使用的靶向配體包括溶菌酶、2-氨基葡萄糖、低分子量白蛋白（LMWP）、低分子量殼聚糖（LMWC）、乙烯基吡咯烷酮/二甲基馬來酸共聚物（PVD）、聚馬來酸（HPMA）、葉酸、抗體片段等；ii）納米載體，如特定粒徑的白蛋白粒或金納米粒。雖然上述載體經全身給藥后顯示出一定的腎靶向特性，但在應用時存在以下問題：藥物-載體綴合物結構不明確，要將它們開發成新藥存在未知的難度；載體分子量較大，活性基團數量有限，載藥量低；制備工藝復雜，重現性差，不適合工業化大生產；免疫原性，生物相容性差，毒性大。

癌癥是除心血管疾病外死亡率最高的疾病之一。目前，臨床上使用的癌癥治療手段包括手術、放療以及化療藥物治療。其中，化療是綜合治療的主要措施之一。然而，常用化療藥物由于不能區分正常細胞和腫瘤細胞，難以實現選擇性靶向腫瘤細胞。因此，臨床應用時常會產生諸如骨髓抑制、心臟毒性、腎毒性等嚴重全身毒副作用。此外，大部分腫瘤術后復發率高達60%以上，癥狀包括原發病灶復發和遠端轉移，原因與手術難以徹底清除腫瘤細胞有關。因此，一些局部給藥和治療的策略將有益于腫瘤的術后輔助治療。光熱治療（PTT）是一種利用光熱材料將近紅外光轉化為熱，利用熱效應殺死腫瘤細胞的治療方法。但是，已有的光熱材料本身不具有腫瘤細胞選擇性，而通過全身給藥方式分布于全身各大臟器也容易產生毒性反應。

親水性高分子材料是構成親水凝膠三維網狀結構的骨架材料。線性親水性高分子材料如多糖、蛋白來源的天然高分子具有來源廣泛、生物相容性好等特點。分散在水溶液介質中的線性聚合物高分子通過多種機理發生交聯，形成三維網狀結構的水凝膠。成膠機理包括溫度引起的聚合物鏈纏繞和折疊、聚合物自組裝、離子交換膠凝、化學鍵交聯、靜電相互作用等。常用的線形親水性高分子材料有海藻酸鈉、肝素、殼聚糖、硫酸軟骨素、透明質酸、纖維素、瓜爾膠、膠原、明膠、糖基化蛋白等。