[發明專利]人IL-1β蛋白結合分子及其編碼基因和應用

有效

• 申請號: 201910171145.0
• 申請日: 2019-03-07
• 公開（公告）號: CN111662381B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 張鵬;陳亞莉;崔文俊;郭樹華
• 申請（專利權）人: 瑞陽（蘇州）生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;C12N15/13;C12N15/63;C07K16/46;A61K39/395;A61P37/02;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 李鑫

本發明公開了一種人IL?1β蛋白結合分子及其編碼基因和應用。該人IL?1β蛋白結合分子具有與人IL?1β蛋白特異結合的抗原結合位點，抗原結合位點含有至少一個重鏈可變區和至少一個輕鏈可變區，重鏈可變區具有三個重鏈互補決定區，三個重鏈互補決定區的氨基酸序列選自SEQ ID No.11?17，輕鏈可變區具有三個輕鏈互補決定區，三個輕鏈互補決定區的氨基酸序列選自SEQ ID No.28?33。本申請的人IL?1β蛋白結合分子是新型的抗體分子序列，具有高親和力和高阻斷活性，具有很大的疾病治療價值。

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種人IL-1β蛋白結合分子及其編 碼基因和應用。

背景技術

IL-1β是IL-1家族眾多成員中研究的最為深入的成員。包括免疫細胞(如 單核細胞和巨噬細胞)在內的很多細胞都可以產生并分泌。IL-1β的釋放大致分 為3個步驟：i)無活性前體的產生；ii)前體的成熟活化；iii)活化蛋白向胞外 的分泌。IL-1β初始產生時是一個31KD的前體，接著裂解活化產生17KD的 成熟形式，這樣才可以與IL-1受體結合。Caspase-1是主要的裂解蛋白，其可 以在IL-1β上兩個位點進行切割(D26位和D116位)，從而得到26KD的前 蛋白和17KD的成熟形式蛋白。此外，其他的一些蛋白酶如PR-3，Neutrophil elastase等也能切割IL-1β(Andrei C,Margiocco P,Poggi A,etal.Phospholipases C and A2control lysosome-mediated IL-1βsecretion:Implications for inflammatory processes[J].Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America,2004,101(26):9745-9750；Van Damme J,De Ley M,Opdenakker G,et al.Homogeneous interferon-inducing 22Kfactor is related to endogenous pyrogen and interleukin-1.[J].Nature,1985,314(6008):266-268；Zsebo K M,Wypych J, Yuschenkoff V N,et al.Effects ofHematopoietin-1and Interleukin 1Activities on Early Hematopoietic Cells ofthe Bone Marrow[J].Blood,1988,71(4):962-968)。

IL-1β具有很強的生物學活性，包括：(1)介導炎癥反應：IL-1β不僅本身能 夠引起炎癥反應，而且可以誘導環氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)、iNOS、 IL-6等其他炎癥因子的表達，從而進一步激活基質細胞和免疫細胞產生更多的 IL-1β參與炎癥反應；(2)免疫調節作用，協同刺激I細胞，誘導許多細胞產生其 他淋巴因子；(3)參與惡液質的形成，有致負氮平衡的效應，可以刺激骨骼肌分 解蛋白質；(4)誘導急性時相蛋白，參與急性期反應；(5)誘導成纖維細胞增殖等。

白介素IL-1β釋放是早期炎癥反應的關鍵因子，IL-1β與受體IL-1RI結合后 與輔助受體IL-1RAcP作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元復合物，激活靶 細胞內的NF-κB和MAPKs信號通路，從而誘導一系列炎癥相關分子的表達。 有大量的基礎和臨床數據顯示IL-1分泌在急性痛風中起關鍵作用，通過與細胞 因子或其受體結合阻斷IL-1的治療是減少炎癥風暴的策略。抑制IL-1分泌是可 行的，并且已經有許多IL-1抑制劑可用，因此它可以補充可用的方法來緩解急 性痛風發作(So A,Dumusc A,Nasi S,et al.The role ofIL-1in gout:from bench to bedside[J].Rheumatology,2018)。