[發(fā)明專利]一種鹽酸班布特羅的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910166473.1
• 申請(qǐng)日: 2019-03-06
• 公開（公告）號(hào): CN109942462B
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于學(xué)彬;朱金龍;劉文飛;姜孫彧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 宏冠生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/44
• 分類號(hào): C07C271/44;C07C269/00;C07D303/16;C07C269/06
• 代理公司: 北京科億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

本發(fā)明公開了一種鹽酸班布特羅工藝路線，具體說是1?[雙?(3,5?N,N?二甲基氨基甲酰氧基)苯基]?2?N?叔丁氨基乙醇鹽酸鹽的合成方法。該合成方法操作簡(jiǎn)單、路線簡(jiǎn)短、條件溫和、環(huán)境友好和成品質(zhì)量高。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講是一種鹽酸班布特羅的合成工藝。

背景技術(shù)：

鹽酸班布特羅是一種長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑。鹽酸班布特羅學(xué)名為1-[雙-(3,5-N,N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-叔丁氨基乙醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：

該藥為瑞士Astra公司于1989年研制開發(fā)的新一代支氣管擴(kuò)張藥，用于治療支氣管哮喘，是治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的主要藥物之一。班布特羅是特布他林的雙氨基甲酸酯前體藥物，親酯性強(qiáng)，口服后可優(yōu)先分布于肺組織，減少首劑效應(yīng)，在肺組織中能緩慢水解產(chǎn)生特布他林，從而在血液中產(chǎn)生平穩(wěn)持續(xù)的特布他林濃度，作用可達(dá)24小時(shí)，每晚服一次，使用方便，是目前作用時(shí)間最長(zhǎng)的β₂受體激動(dòng)劑。本品不良反應(yīng)較輕，震顫程度和頻率都低于特布他林，對(duì)常易于在夜間或早晨發(fā)作或加重的哮喘病人有很大的醫(yī)療價(jià)值。

鹽酸班布特羅的國(guó)內(nèi)合成文獻(xiàn)報(bào)道比較多，產(chǎn)品質(zhì)量和收率也不一，而且僅局限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，未見工業(yè)化生產(chǎn)報(bào)道。

路線一：專利EP43807報(bào)道鹽酸班布特羅的合成路線是以3,5-二羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)酯化、溴代，再與叔丁基芐胺反應(yīng)得3,5-二(N,N-二甲胺甲酰氧基)-ω-N-芐基-叔丁基氨基苯乙酮，再用Pd/C加壓氫解，總收率20％。該制備工藝繁瑣，實(shí)際操作難度大(尤其是溴代反應(yīng))，環(huán)保壓力大。

路線二：中國(guó)新藥雜志第10卷第6期第433～434頁(yè)報(bào)道以叔丁胺替代芐基叔丁胺胺化、用硼氫化鈉代替鈀碳還原，避免了加壓氫化，工藝上有所改進(jìn)。但以伯胺與α-羰基溴代物反應(yīng)，副反應(yīng)會(huì)多、選擇性差，不利于工藝放大。

上述報(bào)道的合成鹽酸班布特羅工藝中存在如下不足，例如：1、鈀碳?xì)浠嬖诎踩[患；2、液溴腐蝕性強(qiáng)，有遺傳毒性，使用時(shí)氣味大，對(duì)環(huán)境污染大；3、反應(yīng)路線較長(zhǎng)，需要四步或五步反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種操作簡(jiǎn)單、路線簡(jiǎn)短、條件溫和、環(huán)境友好和成品質(zhì)量高的鹽酸班布特羅工藝路線，該工藝路線克服了上述技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是，提供一種鹽酸班布特羅工藝路線，包括以下步驟，

(1)、式1化合物，在N,N-二甲基甲酰氯和堿存在的條件下，反應(yīng)生產(chǎn)式2化合物，化學(xué)方程式如下：

(2)、式2化合物在硫葉立德試劑和堿存在的條件下，反應(yīng)生產(chǎn)式3化合物，化學(xué)方程式如下：

(3)、式3化合物在叔丁胺和三乙胺存在的條件下，反應(yīng)生成式4化合物，化學(xué)方程式如下：

其中，步驟(1)中反應(yīng)時(shí)間1～10小時(shí)；步驟(2)中反應(yīng)時(shí)間為1～8小時(shí)；步驟(3)中反應(yīng)時(shí)間為5～12小時(shí)。

作為優(yōu)選，步驟(1)在溶劑中進(jìn)行，溶劑選自醇類、醚類、烴類、酮類、酯類中的一種或幾種，堿選自有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)投料量確定合適的溶劑用量。較佳的，所述溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一種或幾種；堿為二乙胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種。