[發明專利]曲前列尼爾鈉鹽新晶型及制備方法

在審

• 申請號: 201910163312.7
• 申請日: 2019-03-05
• 公開（公告）號: CN109734580A
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 李巍;任毅
• 申請（專利權）人: 江蘇眾強藥業有限公司
• 主分類號: C07C51/43
• 分類號: C07C51/43;C07C59/72;A61K31/192;A61P9/12;A61P11/00;A61P11/06;A61P9/10;A61P9/04;A61P7/02;A61P27/02;A61P9/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明披露了曲前列尼爾鈉鹽(結構式見式1)的新晶型及其制備方法，具體地，本發明披露了曲前列尼爾鈉鹽的六水合物，所述的新晶型型具備較好的穩定性和吸濕性，作為曲前列尼爾原料藥能滿足存儲、裝運得要求并且質量穩定，以確保后繼制劑產品的質量可控。

技術領域

本發明涉及藥物制備領域，具體地，本發明披露了曲前列尼爾鈉鹽新晶型及制備方法。

背景技術

曲前列尼爾為治療肺動脈高壓藥物，為前列環素衍生物，具有抑制血小板聚集和舒張血管的活性。其批準上市劑型有注射劑、吸入劑和口服片劑，其中注射劑和吸入劑的原料藥均為曲前列尼爾鈉鹽。

已有的技術中對曲前列尼爾鈉鹽的晶型和制備報道較少，其中美國專利第9550716號和WO2016/055819分別描述了曲前列尼爾鈉鹽在有機溶劑和水混合溶劑體系中的制備。發明人參照兩篇文獻報道的方法分別制備曲前列尼爾鈉鹽，發現存在結晶效果較差、過濾過程中明顯吸濕并形成黏稠狀物質、固態穩定性不足等問題，無法滿足原料藥及制劑商業化生產對質量穩定性的要求(實施例3和實施例4)。

通常作為原料藥需要具備良好的穩定性、吸濕性和結晶性，以確保原料藥能滿足存儲、裝運得要求并且質量穩定，以確保后繼制劑產品的質量可控。

因此，作為重要的治療肺動脈高壓的藥物，急切需要一種可以質量可控、穩定性能滿足原料藥要求的曲前列尼爾鈉鹽的晶型和穩定制備相應晶型的方法。從而提供高質量的曲前列尼爾藥物產品以更好滿足治療的需要。

發明內容

本發明披露了曲前列尼爾鈉鹽的六水合物及其制備方法。

本發明第一個方面提供曲前列尼爾鈉鹽六水合物晶型A，其粉末X射線衍射(Cu-Ka，)圖譜在以下2Theta角位置有特征峰：

4.8°±0.2°，9.5°±0.2°和19.2°±0.2°。

在本發明第一個方面的一個實施方案中，所述曲前列尼爾鈉鹽六水合物晶型A的粉末X射線衍射(Cu-Ka，)圖譜在以下2Theta角位置有特征峰：

12.0°±0.2°，15.5°±0.2°，18.9°±0.2°，20.7°±0.2°和22.0°±0.2°。

在本發明第一個方面的另一個實施方案中，所述曲前列尼爾鈉鹽六水合物晶型A的XRPD(Cu-Ka，)圖譜如圖1所示。

本發明第二個方面提供一種上述曲前列尼爾鈉鹽晶型A的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)將曲前列尼爾溶解于氫氧化鈉水溶液；

(2)將乙腈加至曲前列尼爾的氫氧化鈉溶液進行結晶。

本發明第三個方面提供一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟：

(1)將上述曲前列尼爾鈉鹽晶型A用作活性成分曲前列尼爾的原料固體形態；

(2)將所述的曲前列尼爾鈉鹽晶型A與藥學上可接受的載體進行混合，從而制得藥物組合物。

本發明第四個方面提供一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含上述曲前列尼爾鈉鹽晶型A和藥學上可接受的載體。

本發明第五個方面提供一種上述曲前列尼爾鈉鹽晶型A或藥物組合物的用途，其特征在于，單獨用于或和其他藥物聯合用于制備治療肺動脈高壓、肺高血壓、肺纖維化、間質性肺疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、缺血性疾病、心臟衰竭、動脈硬化、術后抗凝血、視網膜中央靜脈阻塞、血栓性微血管病、周圍性血管疾病、心肺移植等疾病的藥物。

應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。