[發(fā)明專利]一類一氧化氮還原酶模擬物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910160515.0
• 申請日: 2019-03-04
• 公開（公告）號: CN109762025A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發(fā)明（設計）人: 劉秋華;林炳華;周再春;張金金
• 申請（專利權）人: 湖南科技大學
• 主分類號: C07F15/02
• 分類號: C07F15/02
• 代理公司: 湘潭市匯智專利事務所(普通合伙) 43108
• 代理人: 冷玉萍

本發(fā)明公開一類一氧化氮還原酶模擬物及其制備方法。該模擬物的化學名稱為鐵卟啉NO復合物和鐵卟啉氯化物，包括二碳到五碳烷基捆扎的鐵卟啉NO復合物即1?FeNO到4?FeNO，及其對應的前體化合物鐵卟啉氯化物即1?FeCl到4?FeCl。其制備方法涉及利用烷基橋連的雙(5?叔丁基水楊醛)、利用金屬模板法合成鐵卟啉氯化物、利用亞硝酸分解產(chǎn)生NO，及NO軸向取代得鐵卟啉NO復合物。本發(fā)明利用卟啉環(huán)變形調(diào)控金屬電子結構的特點，實現(xiàn)軸向NO配體從親電到親核的互變。該系列模擬物非平面結構連續(xù)變化，與一氧化氮還原酶的結構和功能變化類似，合成步驟少，原料經(jīng)濟易得，分離純化成本較低，是一氧化氮還原酶較理想的模擬物。

技術領域

本發(fā)明涉及化學生物學和生物模擬合成，具體涉及一類一氧化氮還原酶模擬物及其制備方法，可以用于NO生理功能及生理機制的研究。

背景技術

一氧化氮(NO)是心血管、免疫和癌癥中一個重要的信號分子，顯露出了一些意想不到的作用，它曾經(jīng)被《Science》指定為“年度分子”。一氧化氮還原酶(NOR)是生物體內(nèi)控制NO平衡及轉(zhuǎn)化的一類酶，但是該還原酶結構和功能的體外重現(xiàn)和模擬卻非常困難。NOR存在于血紅蛋白中，是一類鐵卟啉NO復合物，與血紅素屬于同源蛋白酶，它的功能很大程度取決于卟啉環(huán)的扭曲。最近眾多的機理研究也表明，NOR的催化性能與卟啉環(huán)的動態(tài)變形有關系。

天然NOR在生物體內(nèi)的含量極低，功能的發(fā)揮離不開先天的生理環(huán)境，但是目前又沒有一種在結構和功能方面能與天然NOR相匹配的人造材料進行相應的結構-性能相關性模擬研究。所以，本發(fā)明的目的是設計開發(fā)一類結構和功能與天然NOR類似、合成步驟少、合成產(chǎn)率較高、反應條件相對溫和、原料簡單易得的NOR模型化合物，從結構、功能和機理等方面揭示天然NOR酶行為。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類一氧化氮還原酶模擬物及其制備方法，利用卟啉環(huán)本身的變形對中心金屬鐵電子結構進行調(diào)節(jié)的特點，提供4個鐵卟啉NO復合物作為一個組合來模擬一氧化氮還原酶的功能。

本發(fā)明的技術方案為：

一類一氧化氮還原酶模擬物，其化學名稱為鐵卟啉軸向復合物，涉及鐵卟啉NO復合物和鐵卟啉氯化物，包括二碳到五碳烷基即(CH₂)_x,x＝2-5捆扎的鐵卟啉NO復合物即1-FeNO到4-FeNO，及其前體鐵卟啉氯化物即1-FeCl到4-FeCl；結構式如式(1)所示：

上述的一氧化氮還原酶模擬物的制備方法，包括如下步驟：

(1)4個烷基橋連二(5-叔丁基水楊醛)的制備

采用鹵代烴與酚羥基縮合的方法，在劇烈攪拌下，將無水碳酸鉀加入到N,N-二甲基甲酰胺中，恒溫55～70℃并惰性氣體保護；加入5-叔丁基水楊醛，維持8～15分鐘；然后將1,ω-二溴烷烴逐滴加入，混合物繼續(xù)攪拌8～24h；其中，1,ω-二溴烷烴、5-叔丁基水楊醛及無水碳酸鉀的物質(zhì)的量比為：1.0：2.0-2.6：2-8；反應液冷卻至0℃以下，往反應混合物中緩慢加水，加水時維持溫度5℃以下；離心分離出固體，并在CH₂Cl₂-甲醇體系中重結晶(有利于粗產(chǎn)品在溶劑中析出)，結晶時維持在0℃以下(有利于結晶)，得到橋連雙醛白色固體，產(chǎn)率55-81％；(往反應混合物中加水前反應液需冷卻至0℃以下(包括0℃)，加水過程需維持溶液溫度0～5℃，避免醛基氧化)

(2)4個非平面鐵卟啉氯化物的制備