[發明專利]一種藥物化合物應用

在審

• 申請號: 201910159938.0
• 申請日: 2019-03-04
• 公開（公告）號: CN109793742A
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發明（設計）人: 劉玉;陳崇;吳寶紅
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K31/5375
• 分類號: A61K31/5375;A61P35/00;A61P35/02;A61P19/00
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 陳明龍

本發明公開了LSD1抑制劑在制備藥物中的用途。LSD1抑制劑可以逆轉Utx缺失所致細胞分化異常，緩解/抑制腫瘤細胞的增殖，發揮治療腫瘤疾病的作用。

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物的應用，特別是化合物SP2509在治療腫瘤疾病中的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

表觀遺傳因子是造血系統惡性腫瘤中最常見的突變基因之一。例如，TET2、DNMT3A、IDH1/2等基因功能障礙會導致了造血干細胞和祖細胞(HSPC)的分化受阻，進而引發白血病。我們研究發現混合譜系白血病蛋白3(MLL3，官方命名KMT2C)是染色體7q上的腫瘤抑制因子。HSPC中Mll3單倍劑量不足(Haploinsufficiency)致使正常HSPC細胞分化功能受損，最終導致MDS樣表型。Mll3/4、H3K4單甲基化-、二甲基化-轉移酶和X染色體上重復的轉錄三十四肽(UTX)與其他組分一起構成了COMPASS樣復合物。UTX是H3K27去甲基化酶。因此，COMPASS樣復合物可以通過同時修飾H3K4和H3K27來增強靶基因的轉錄表達。

在血液腫瘤和實體癌癥患者體內，也經常檢測到UTX突變。在大約10％慢性粒單核細胞白血病(CMML)和CMML衍生的急性髓性白血病(AML)患者，20％ALL患者中檢測到UTX突變。UTX對多種生物過程至關重要，包括胚胎形成、干細胞自我更新和后發育。UTX缺乏本身或與其他驅動因素的組合，可導致惡性骨髓瘤和淋巴瘤。UTX敲除也可以導致胰腺癌或肺部腫瘤。因此，UTX是多種癌癥的推定抑制因子。在造血系統中，UTX是正常造血功能所必需的基因。UTX缺失會影響細胞分化，導致LT-HSC和ST-HSC的比例和絕對數量增加。

促細胞分化療法已被批準用于造血系統惡性腫瘤，例如全反式維甲酸和三氧化二砷用于急性早幼粒細胞白血病(APL)。鑒于UTX在調節HSPC分化中的關鍵作用，我們假設通過緩解UTX缺陷所致細胞分化阻滯，可以治療UTX突變患者的病癥。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術中對于腫瘤疾病治療效果不佳，愈后表現很差的問題，提供一種藥物化合物的應用，用于腫瘤或癌癥的藥物制備當中。

為了實現上述發明目的，本發明提供一種技術方案：

LSD1抑制劑在制備藥物中的用途。

UTX可能是通過COMPASS樣復合物促進細胞分化相關基因和腫瘤抑制因子的表達，調節細胞分化，同時UTX能夠促進H3K4甲基化水平提高。在UTX缺失細胞中，LSD1(H3K4去甲基化酶)的抑制劑能夠幫助LSD1靶基因的H3K4甲基化水平恢復平衡，緩解細胞分化阻滯。

進一步，所述LSD1抑制劑是SP2509。在LSD1抑制劑中，經過我們對表觀遺傳藥物庫篩選，發現SP2509能夠特異性地促進UTX缺失的HSPC細胞分化，且對于正常的野生型HSPC細胞基本沒有影響。

而且，SP2509對UTX突變的AML細胞具有相似的作用，能夠有效延長UTX突變所致白血病小鼠壽命。優選地，化合物SP2509在治療腫瘤疾病的藥物制備中的應用。SP2509通過促進Utx缺失的HSPC細胞分化，實現對于腫瘤細胞增殖干預，實現基因表達層面的調整控制，發揮治療腫瘤疾病的作用。SP2509對于促進細胞分化和/或降低細胞干性具有顯著調節作用，能夠發揮治療腫瘤疾病的作用。

進一步，所述藥物是治療腫瘤疾病、遺傳疾病的藥物。

進一步，所述腫瘤疾病是實體腫瘤、血液腫瘤疾病。

優選地，所述實體腫瘤是膀胱癌(特別是Utx缺失的膀胱癌)、腺樣囊性癌、成神經管細胞瘤、前列腺癌、肺癌、食管癌、膠質瘤等腫瘤疾病。優選地，所述血液腫瘤是指慢性粒單核細胞性白血病、慢性髓細胞白血病、T淋巴細胞白血病、B淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、腎肉瘤樣癌、骨髓增生綜合征、急性髓細胞性白血病。