[發(fā)明專利]吡喃稠環(huán)類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910156976.0
• 申請日: 2019-03-01
• 公開（公告）號: CN110218213B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐為平
• 申請（專利權(quán)）人: 北京天一綠甫醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;C07F7/18;C07D493/22
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 田芳

本發(fā)明涉及吡喃稠環(huán)類化合物、其制備方法和用途，特別是可用于制備大田海綿素、艾日布林或其類似物的吡喃稠環(huán)類化合物、其制備方法和用途。本發(fā)明式(I)至(XIII)中的任一化合物在制備大田海綿素B、艾日布林、其類似物或它們的C1?C13部分中的用途。本發(fā)明提供了可用于合成大田海綿素B、艾日布林或其類似物，特別是C1?C13部分關(guān)鍵產(chǎn)物的中間體、其制備方法和用途。本發(fā)明的合成路線的起始原料廉價易得，來源穩(wěn)定且質(zhì)量可靠；手性中心構(gòu)建構(gòu)方法的選擇上充分利用了反應(yīng)物本身的結(jié)構(gòu)特點，切實提高了合成效率，降低了產(chǎn)品質(zhì)量控制的難度和風險；并且避免使用高毒性且昂貴的高價態(tài)鋨催化劑，顯著改善了成本和環(huán)境友好性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吡喃稠環(huán)類化合物、其制備方法和用途，特別是可用于制備大田海綿素、艾日布林或其類似物的吡喃稠環(huán)類化合物、其制備方法和用途，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

吡喃稠環(huán)類化合物，特別是復雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物往往具有廣泛的生物活性或藥理活性。例如，大田海綿素B(Halichondrin B，以下簡稱HB)是一種存在于海綿體內(nèi)的復雜結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物，具有強烈的抗腫瘤作用和廣闊的藥用前景；艾日布林(Eribulin，以下簡稱EB)是一種HB的結(jié)構(gòu)簡化類似物，目前已在臨床上用于治療晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。

HB和EB均無法從天然來源大量獲取，只能依賴于人工合成。由于這兩個化合物結(jié)構(gòu)類似，特別是C1-C29部分具有完全相同的結(jié)構(gòu)，為此可將適宜的中間體化合物用于合成此類化合物。例如，可將下式(1)所示的中間體用于構(gòu)成艾日布林的C1-C13部分。

現(xiàn)有技術(shù)中，化合物(1)的已知合成方法主要包括以下兩種：

方法一：以L-古洛糖-γ-內(nèi)酯或D-甘露糖-γ-內(nèi)酯為原料，經(jīng)適當?shù)牧u基保護后，將內(nèi)酯還原成半縮醛(3)；利用Wittig反應(yīng)實現(xiàn)碳鏈延長得烯醇甲基醚(4)；以O(shè)sO4催化的雙羥化反應(yīng)引入 C7-羥基(5)并酰化；以該酰化產(chǎn)物(6)與3-三甲硅基-4-戊烯酸酯反應(yīng)，引入C1-C5片段，隨后在堿性條件下實現(xiàn)雙鍵位移和分子內(nèi)麥克爾加成；對該加成產(chǎn)物進行C11-C12雙羥基的選擇性脫保護和氧化斷裂生成醛(9)；以及將該中間體與2-三甲硅基碘乙烯反應(yīng)，再經(jīng)碘代，羥基保護等步驟合成化合物(11)，即以叔丁基二甲基硅基(TBS)保護羥基的上述化合物(1)

方法二：以呋喃甲醇衍生物13為原料，經(jīng)氧化成吡喃(14)、交叉烯烴復分解引入C1酯基(15) 和分子內(nèi)氧雜麥克爾加成等反應(yīng)合成了雙環(huán)中間體(16)；化合物(16)經(jīng)氧化成內(nèi)酯(17)和隨后的OsO₄催化的雙羥化反應(yīng)引入C8、C9雙羥基(18)，再經(jīng)Tebbe試劑作用和硼氫化-氧化引入 C11，最后以Dess-Martin氧化和成醛(19)；隨后使用上述化合物(9)至(11)的轉(zhuǎn)化方法完成化合物(1)的合成

此外，最近還有報道以D-葡萄糖醛酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)數(shù)步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(20)，再經(jīng)多步反應(yīng)合成帶有呋喃片段的化合物(21)，該化合物在Sharpless雙羥化條件下引入C7,C8雙羥基(22)，以后又經(jīng)化合物(23)和(24)兩個關(guān)鍵中間體，最后合成化合物(25)。該化合物(25)具備HB 或EB的C1-C14結(jié)構(gòu)特征，可用于制備所述目標化合物。

然而，現(xiàn)有的方法還存在諸多缺陷。例如，合成路線過于冗長，起始原料光學純度難以控制，而且所有的方法均涉及高毒性且昂貴的高價態(tài)鋨催化劑的使用，不利于成本控制和勞動保護。此外，上述合成使用的某些反應(yīng)還存在立體選擇性不佳的缺點，不利于保證產(chǎn)品的純度。因此，亟需開發(fā)可改善合成效率、改善選擇性或環(huán)境友好的中間體或合成方法，以改善上述吡喃稠環(huán)類化合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容