[發明專利]一種紅霉素衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910147302.4
• 申請日: 2019-02-27
• 公開（公告）號: CN109942653B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 梁建華;馬聰璇
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;A61P31/04;A61K31/7048;A61K31/706
• 代理公司: 北京潤澤恒知識產權代理有限公司 11319
• 代理人: 莎日娜

1.一種紅霉素衍生物，其特征在于，所述紅霉素衍生物為具有通式Ⅰ的化合物，或者，所述紅霉素衍生物為所述通式Ⅰ的化合物與無機酸或有機酸形成的藥學可接受的鹽；

其中，所述通式Ⅰ中，Ar選自喹諾酮、取代喹諾酮和取代6-10元含氮原子的雜芳基中的任意一種；

所述取代喹諾酮與所述取代6-10元含氮原子的雜芳基指包含一個或多個取代基的喹諾酮與6-10元含氮原子的雜芳基；

所述取代基獨立地取自一個或者多個如下取代基：1-4元的烷基、鹵素取代的1-4元烷基、1-4元的烷氧基、2-4元的烯烴、2-4元的炔烴、3-4元環烷基、羧基、氨基甲酰基、O-(1-4元烷基、鹵素取代的1-4元烷基、2-4元烯烴、2-4元炔烴或3-4元環烷基)取代的氧基甲酰基、N-(1-4元烷基、鹵素取代的1-4元烷基、2-4元烯烴、2-4元炔烴或3-4元環烷基)取代的氨基甲酰基、硝基、鹵素、氰基、羥基、氨基；

所述取代6-10元含氮原子的雜芳基選自取代吡啶基、取代喹啉基、取代吡啶并吡啶基和取代異喹啉基中的任意一種；

所述取代6-10元含氮原子的雜芳基的取代基獨立地取自一個或者多個如下取代基：羧基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(乙基)氨基甲酰基、N-(環丙基)氨基甲酰基、硝基、鹵素、氰基、羥基、氨基；

所述取代喹諾酮具有通式Ⅱ所示的結構；

通式Ⅱ所示結構中X為氮原子和氧原子中的任意一種，R¹、R²分別獨立地選自氫原子、1-4元烷基、鹵素取代的1-4元烷基、2-4元烯烴、2-4元炔烴和3-4元環烷基中的任意一種；

所述1-4元烷基選自甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基中的任意一種；

所述鹵素取代的1-4元烷基選自2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基中的任意一種；

所述2-4元烯烴為2-丙烯基；

所述2-4元炔烴為2-丙炔基；

所述3-4元環烷基選自環丙基、環丙基甲基和環丁基中的任意一種。

2.如權利要求1所述的紅霉素衍生物，其特征在于：

所述無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸和磷酸中的任意一種；

所述有機酸選自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、富馬酸和蘋果酸中的任意一種。

3.一種如權利要求1-2任一項所述的紅霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

步驟1：將第一化合物溶解在二氯甲烷中，加入乙酸酐得到混合物，直至薄層色譜監控反應完全后結束，旋干，起泡后在真空烘箱中干燥，得到第二化合物；所述第一化合物為3-O-脫克拉定糖-3-羥基-6-O-烯丙基紅霉素A-9-肟；

步驟2：將所述第二化合物溶于四氫呋喃，再加入二甲亞砜，在氬氣保護下添加氫氧化鉀，在室溫下反應，薄層色譜監控所述第二化合物9位乙酰基全部脫去后補加氫氧化鉀，在氬氣保護下滴加碘甲烷，反應30-40分鐘直至薄層色譜監控反應完全后結束，加入乙酸乙酯與蒸餾水萃取水相，合并有機相，使用飽和NaCl溶液洗滌有機相，旋干，起泡后在真空烘箱中干燥，得到第三化合物；

步驟3：將所述第三化合物溶于二氯甲烷，在氬氣保護、-10℃的環境下，滴加吡啶，再滴加三光氣的二氯甲烷溶液，保持溫度不變反應，再轉移至室溫條件下反應至反應結束，冰浴下滴加飽和NaCl溶液，常溫攪拌，用蒸餾水、飽和NaHCO₃，飽和NaCl溶液洗滌有機相，分液獲得有機相，旋干，柱層析獲得第四化合物；

步驟4：將N-氯代丁二酰亞胺溶于二氯甲烷，在-15℃下攪拌，待溫度穩定后逐滴加入二甲硫醚，產生白色絮狀沉淀，將所述第四化合物溶于二氯甲烷緩慢滴加到N-氯代丁二酰亞胺的二氯甲烷溶液中，在-15℃下，攪拌至薄層色譜監控所述第四化合物轉化率在95％以上，將溫度調至-5℃，滴加三乙胺，反應完全后結束，依次用蒸餾水、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌有機相，分液獲得有機相，旋干，獲得第五化合物；

步驟5：在0℃下將所述第五化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺，待溫度穩定后，在氬氣保護下加入60％的NaH反應，再將反應轉移至-5℃冰鹽浴，加入N-氟代雙苯磺酰胺反應，薄層色譜監控反應完全后，依次用NaOH溶液、飽和NaHCO₃，飽和NaCl溶液洗滌有機相，分液獲得有機相，旋干，柱層析后獲得第六化合物；

步驟6：將所述第六化合物、醋酸鈀、三(鄰甲基苯基)磷、三乙胺、鹵代化合物溶于乙腈，于壓力瓶中用氬氣置換8次，密封，于60℃反應，后升溫至90℃攪拌至反應完全，反應完成后加入乙酸乙酯，再用蒸餾水水洗3次，飽和氯化鈉溶液洗1次，分液獲得有機相，旋干有機相獲得中間產物，將所述中間產物產物溶于甲醇，在65℃回流至薄層色譜監控反應完全后結束，旋干反應液獲得粗品，柱層析后獲得所述紅霉素衍生物；

所述鹵代化合物選自喹諾酮、取代喹諾酮和取代6-10元含氮原子的雜芳基中的任意一種的溴代物或碘代物；

所述取代喹諾酮與所述取代6-10元含氮原子的雜芳基指包含一個或多個取代基的喹諾酮與6-10元含氮原子的雜芳基；

所述取代基獨立地取自一個或者多個如下取代基：1-4元的烷基、鹵素取代的1-4元烷基、1-4元的烷氧基、2-4元的烯烴、2-4元的炔烴、3-4元環烷基、羧基、氨基甲酰基、O-(1-4元烷基、鹵素取代的1-4元烷基、2-4元烯烴、2-4元炔烴或3-4元環烷基)取代的氧基甲酰基、N-(1-4元烷基、鹵素取代的1-4元烷基、2-4元烯烴、2-4元炔烴或3-4元環烷基)取代的氨基甲酰基、硝基、鹵素、氰基、羥基、氨基；

所述取代6-10元含氮原子的雜芳基選自取代吡啶基、取代喹啉基、取代吡啶并吡啶基和取代異喹啉基中的任意一種；

所述取代6-10元含氮原子的雜芳基的取代基獨立地取自一個或者多個如下取代基：羧基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(乙基)氨基甲酰基、N-(環丙基)氨基甲酰基、硝基、鹵素、氰基、羥基和氨基；

所述取代喹諾酮具有通式Ⅱ所示的結構；

通式Ⅱ所示結構中X為氮原子和氧原子中的任意一種，R¹、R²分別獨立地選自氫原子、1-4元烷基、鹵素取代的1-4元烷基、2-4元烯烴、2-4元炔烴和3-4元環烷基中的任意一種；

所述1-4元烷基選自甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基中的任意一種；

所述鹵素取代的1-4元烷基選自2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基中的任意一種；

所述2-4元烯烴為2-丙烯基；

所述2-4元炔烴為2-丙炔基；

所述3-4元環烷基選自環丙基、環丙基甲基和環丁基中的任意一種。