[發明專利]一種巨噬細胞載藥微顆粒制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201910140156.2
• 申請日: 2019-02-26
• 公開（公告）號: CN109893515B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 甘璐;韋朝晗;張曉瓊;楊祥良
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/46;A61K47/26;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;陳征

本發明公開了一種巨噬細胞載藥微顆粒制劑及其制備方法，巨噬細胞載藥微顆粒制劑包括細胞囊泡和包裹在細胞囊泡內的藥物小分子有效成分，細胞囊泡源自于甘露糖修飾的巨噬細胞凋亡所釋放。本發明提供的載藥微顆粒更有利于在腫瘤組織高度富集、及更易被M2型腫瘤相關巨噬細胞攝取，提高小分子藥物對M2型腫瘤相關巨噬細胞的逆極化效果，改善腫瘤微環境，增強對腫瘤細胞的殺傷，能夠解決小分子藥物無法在腫瘤部位有效富集和靶向并逆極化M2型腫瘤相關巨噬細胞的問題，同時降低了小分子藥物對機體的毒副作用。

技術領域

本發明屬于藥物靶向載體技術領域，更具體地，涉及一種巨噬細胞載藥微顆粒制劑及其制備方法，尤其是一種提高小分子藥物的腫瘤富集與被M2型腫瘤相關巨噬細胞靶向攝取與逆極化的納米載藥系統的制備與用途。

背景技術

腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated macrophages，TAM)占實體腫瘤質量的50％左右，是腫瘤微環境的重要組成部分，是引起腫瘤微環境免疫抑制的重要原因之一。大量研究表明，M2型腫瘤相關巨噬細胞能夠促進腫瘤生長、血管生成、轉移、耐藥和免疫抑制，發揮促腫瘤作用。與此相反，M1型腫瘤相關巨噬細胞具有更強的腫瘤細胞吞噬能力，能夠分泌IL-12和TNF-α等促炎細胞因子、釋放活性氧，有效殺傷腫瘤細胞，在抗腫瘤免疫反應中發揮重要作用。因此，將M2型腫瘤相關巨噬細胞逆極化成M1型，恢復其抗腫瘤能力，是腫瘤免疫治療的一個重要途徑。

納米材料因其獨特的理化特性和靶向修飾性等，在靶向藥物輸送方面具有明顯優勢。相對于人工合成的納米藥物載體可能具有的生物相容性差等問題，利用細胞或細胞來源的囊泡用作藥物載體引起廣泛關注。巨噬細胞在體內受到腫瘤微環境中細胞因子、趨化因子等多種信號的誘導，能夠被招募至腫瘤組織。因此，巨噬細胞作為藥物載體具有天然的腫瘤組織靶向性和深部穿透能力。但是，巨噬細胞負載的藥物會影響巨噬細胞活性從而導致其藥物傳遞效率下降。而且，被招募至腫瘤組織的巨噬細胞在腫瘤微環境的誘導下有可能會轉變為M2型腫瘤相關巨噬細胞，有促進腫瘤生長的風險。因此，十分有必要尋找替代巨噬細胞的藥物載體。

目前，細胞來源的胞外囊泡作為藥物載體已引起關注。這種天然生物來源的囊泡具有低免疫原性、優良的體內長循環特性及較高細胞靶向性等特點。作為一類重要的胞外囊泡，微顆粒(Microparticles，MPs)是細胞在相關信號的刺激下觸發細胞膜下的骨架變化，導致細胞膜在局部向外膨出，包裹細胞內容物，并以囊泡的形式釋放到細胞外所產生的，其粒徑在100-1000nm。巨噬細胞來源載藥微顆粒能夠被巨噬細胞攝取，有效遞送小分子藥物，逆轉巨噬細胞極性。但是，這種巨噬細胞載藥微顆粒不能夠有效靶向并逆極化M2型巨噬細胞，影響了其對腫瘤的免疫治療效果。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術中存在的藥物小分子無法在腫瘤部位有效富集和靶向并逆極化M2型腫瘤相關巨噬細胞的問題，提供一種巨噬細胞載藥微顆粒制劑及其制備方法。

本發明采用如下技術方案：

一種巨噬細胞載藥微顆粒制劑，包括細胞囊泡和包裹在所述細胞囊泡內的藥物小分子有效成分，所述細胞囊泡源自于甘露糖修飾的巨噬細胞凋亡所釋放。

大量研究表明，巨噬細胞能夠有效吞噬腫瘤細胞來源微顆粒；但是，腫瘤細胞來源微顆粒會誘導巨噬細胞M2極化，增加腫瘤生長的風險。M2型腫瘤相關巨噬細胞高表達甘露糖受體。經甘露糖修飾的巨噬細胞微顆粒，表面修飾有甘露糖，可更加高效靶向至M2型腫瘤相關巨噬細胞，將小分子藥物更多地遞送至M2型腫瘤相關巨噬細胞中，從而增強對M2型腫瘤相關巨噬細胞的逆極化作用，恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的殺傷能力，改善腫瘤微環境，提高抗腫瘤效果。

在上述技術方案中，所述巨噬細胞載藥微顆粒為磷脂-聚乙二醇-甘露糖(DSPE-PEG-Mannose)與巨噬細胞于培養基中混合培養后分泌獲得，或分泌的巨噬細胞微顆粒與磷脂-聚乙二醇-甘露糖孵育獲得。