[發明專利]吉非替尼在制備治療炎癥性假體周圍骨溶解藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910131821.1
• 申請日: 2019-02-22
• 公開（公告）號: CN109758463A
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 耿德春;郭曉斌;柏家祥;葛高然;徐耀增;楊惠林
• 申請（專利權）人: 蘇州大學附屬第一醫院
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P19/08;A61P29/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

本發明公開了一種吉非替尼在制備治療炎癥性假體周圍骨溶解藥物中的應用，同時公開了一種用于治療炎癥性假體周圍骨溶解的藥物組合物。通過應用鈦顆粒誘導的小鼠顱骨骨溶解模型，觀察吉非替尼對磨損顆粒誘導骨溶解的治療作用，并分析骨溶解的各項指標，從而闡明吉非替尼干預人工假體置換術后假體周圍骨溶解的作用機制。人工假體長期磨損產生的微小顆粒能上調RANKL的表達，活化RANKL通路，引起破骨細胞活化，目前被認為是引起假體周圍骨溶解的重要機制，而吉非替尼通過抑制此通路，抑制破骨細胞活化，這是吉非替尼對人工假體置換術后假體周圍骨溶解防治作用的重要機制之一。

技術領域

本發明屬于化學藥物新用途技術領域，具體涉及吉非替尼在制備治療炎癥性假體周圍骨溶解藥物中的應用。

背景技術

假體周圍骨溶解（Peri-prosthetic osteolysis, PPO）是關節置換術（totaljoint arthroplasty, TJA）后出現的重要并發癥，往往是導致置換術后失敗及翻修的主要原因。據報道，在美國每年有大約40000個關節置換術后的病人需要做翻修手術，并且在未來的25年內，髖關節的翻修量將會增長1.37倍，膝關節翻修量將會增加6倍，這也給病人帶來巨大病痛和沉重的經濟損失，而PPO作為導致置換術后失敗及翻修的主要原因，其治療顯得尤為重要。目前認為假體長期磨損產生無菌性細小顆粒引起的生物學反應導致骨吸收增加及新骨生成的減少是引起PPO的主要原因，但我們對于PPO發生的具體機制仍不明確，也沒有特別有效的保守治療方法，因此研究如何有效地防治PPO具有重要意義。

吉非替尼（Gefitinib），其分子式為C22H24ClFN4O3，分子量為446.9，CAS No. 184475-35-2，結構如式（Ⅰ）所示：

吉非替尼（Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙）是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑（屬小分子化合物）。對EGFR-TK的抑制可阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。

表皮細胞生長因子受體（EGFR）是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面，EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。表皮細胞生長因子受體(EGFR)是一個巨大的跨膜糖蛋白，分子量約為180 kDa，具有配體誘導的酪氨酸蛋白激酶活性，它是ErbB這個保守的受體家族的一個成員，這個家族的其他成員包括HER2/Neu/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。ErbB受體的共同特征是：包含一個胞外(EC)配體結合區，是由兩個重復的富含半胱氨酸的區域組成的單一跨膜區，以及含有酪氨酸蛋白激酶和自身磷酸化位點的胞內序列。當與配體結合后受體二聚化，這對于改變配體和受體間的高親和力狀態以及受體在分子間傳遞磷酸化信號都至關重要。至于形成同二聚體還是異二聚體，則取決于這四種受體的相對水平以及活化的配體。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦與表皮生長因子（EGF）組合可啟動細胞核內的有關基因，從而促進細胞分裂增殖。胃癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸部鱗癌的EGFR表達增高。

發明內容

本發明的目的在于將吉非替尼應用于治療炎癥性假體周圍骨溶解，具體涉及表皮生長因子受體抑制劑-吉非替尼新用途的三大特性：1、可逆轉磨損顆粒導致的模擬假體周圍骨溶解；2、可以明顯減輕磨損顆粒所產生的炎癥效應；3、可有效抑制由RANKL誘導的破骨細胞生成。

為了解決現有技術中的這些問題，本發明提供的技術方案如下：

吉非替尼在制備治療炎癥性假體周圍骨溶解藥物中的應用，所述吉非替尼的化學結構如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）。

進一步的，所述的假體周圍骨溶解為人工關節置換術后發生的假體周圍骨溶解。