[發(fā)明專利]吲哚乙酰胺結(jié)構(gòu)類型雄激素受體拮抗劑及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910125847.5
• 申請日: 2017-03-01
• 公開（公告）號: CN109700811B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯廷軍;李丹;周文方
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/4045;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 韓聰

本分案申請公開了吲哚乙酰胺結(jié)構(gòu)類型雄激素受體拮抗劑及其應(yīng)用，屬于生物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的2種化合物對雄激素受體具有明顯的拮抗活性，因此上述化合物可以應(yīng)用到雄激素受體拮抗劑、前列腺癌細(xì)胞增殖抑制劑和抗前列腺腫瘤藥物的制備當(dāng)中。本發(fā)明還提供了上述化合物作為有效成分的藥物組合物，為目前治療前列腺癌的藥物研究提供新的選擇。

本申請為申請?zhí)?01710117698.9、申請日2017年3月1日、發(fā)明名稱“雄激素受體拮抗劑及其應(yīng)用”的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及雄激素受體拮抗劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌在西方國家是男性第二大致死性腫瘤，而近年來隨著我國人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，國內(nèi)前列腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增高的趨勢。對于局限期(早期)前列腺癌患者，前列腺癌根治術(shù)、放療能達(dá)到較好療效。但由于前列腺癌早期臨床癥狀不明顯、病情隱匿，加上篩查并不普及，許多患者就診時已經(jīng)處于腫瘤已轉(zhuǎn)移的晚期，此時前列腺癌根治術(shù)和化療很難取得理想效果，必須另外使用內(nèi)分泌治療。針對激素敏感型晚期前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療是主要治療手段，包括手術(shù)去勢、藥物去勢和使用以雄激素受體(Androgen Receptor,AR)拮抗劑為主的抗雄激素藥物；對于已進(jìn)展為去抵抗性的前列腺癌(Castration-resistant Prostate Cancer,CRPC)患者，AR拮抗劑是重要的治療手段之一。

AR拮抗劑(抗雄激素)在前列腺癌的治療上的應(yīng)用已有較長時間的歷史，最初與化學(xué)去勢藥物促性腺激素釋放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)類似物聯(lián)用，作為雄激素阻斷療法(Androgen Deprivation Therapy,ADT)中的一種補(bǔ)充手段，其主要作用是阻滯藥物去勢初期患者體內(nèi)睪酮水平短期增高而導(dǎo)致的疾病癥狀加劇。

AR拮抗劑按結(jié)構(gòu)類型可分為甾體類和非甾體類；甾體類拮抗體由于存在肝毒性、干擾性欲、心血管副作用和低效等缺陷，臨床使用受限；而非甾體類拮抗劑的臨床使用自上世紀(jì)八十年代以來，已出現(xiàn)第一代拮抗劑氟他胺、羥基氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特以及第二代拮抗劑恩雜魯胺。研究表明，AR及其主導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路在前列腺癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療也主要是針對于此。去勢治療可以盡可能切斷患者體內(nèi)雄激素的主要來源，使AR缺乏天然配體的結(jié)合來抑制該通路；AR拮抗劑則可以通過與雄激素競爭性地結(jié)合AR，來降低患者體內(nèi)其他來源的雄激素的通路激活作用，從而達(dá)到完全的激素阻斷效果。正因?yàn)槿绱耍珹R拮抗劑后來也被批準(zhǔn)作為單藥療法在ADT中使用。

第一代非甾體拮抗劑均由氟他胺衍生而出，因此具有類似的結(jié)構(gòu)骨架；比卡魯胺作為其中耐受性最好、最穩(wěn)定和最為廣泛使用的佼佼者，除了能競爭性結(jié)合AR使其處于拮抗?fàn)顟B(tài)而難以聚集共激活因子、結(jié)合DNA外，還能通過降低AR的穩(wěn)定性來發(fā)揮抑癌效果。如果說第一代AR拮抗劑在前列腺癌的治療中僅起到有限的輔助效用，那么第二代拮抗劑恩雜魯胺的出現(xiàn)則將AR拮抗劑推到了CRPC標(biāo)準(zhǔn)治療的新的重要地位。與比卡魯胺相比，恩雜魯胺對AR具有更高的親和力，從而帶來更強(qiáng)的藥效；作用機(jī)制上除具備第一代非甾體拮抗劑特性之外，它還能抑制AR的核轉(zhuǎn)移，使之不能入核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。恩雜魯胺最初于2012年被批準(zhǔn)用于經(jīng)內(nèi)分泌療法及化療后癌癥已擴(kuò)散的CRPC患者的治療，于2014年進(jìn)一步被批準(zhǔn)用于ADT治療失敗但未接受化療的無癥狀或者輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC的治療；可見，對于已少有藥物可用的晚期轉(zhuǎn)移性CRPC，能單獨(dú)用藥的新一代AR拮抗劑恩雜魯胺具有舉足輕重的重磅藥地位；且隨著進(jìn)一步的臨床研究，其在前列腺癌中治療范圍將會繼續(xù)擴(kuò)大。