[發明專利]一種殼聚糖基增溶劑的制備方法及難溶藥物的增溶方法

在審

• 申請號: 201910089039.8
• 申請日: 2019-01-30
• 公開（公告）號: CN109847066A
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 李明春;辛梅華;謝劍生;王林
• 申請（專利權）人: 華僑大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/22;A61K47/06;A61K31/337;A61P35/00;A01N43/16;A01N47/34
• 代理公司: 泉州市文華專利代理有限公司 35205
• 代理人: 張浠娟

本發明公開了一種殼聚糖基增溶劑的制備方法，先將殼聚糖分散在吡啶和三氯甲烷的混合液體中，然后在避光的條件下加入酰氯的三氯甲烷溶液，最后經過純化得到N?酰化殼聚糖，然后將其溶解在無水四氫呋喃中，再通過NaH活化N?酰基殼聚糖的羥基，進而引發1,3?丙磺酸內酯開環，經超濾純化得到N?酰化?O?磺丙基化殼聚糖。本發明還公開了一種使用所述的殼聚糖基增溶劑的難溶藥物的增溶方法，采用本發明的增溶方法對難溶藥物(含農藥)進行增溶，可以很大程度地減少有機溶劑的使用，擴大其在水中的溶解度，在臨床醫學和農業生產中具有應用前景。

技術領域

本發明涉及一種難溶藥物(含農藥)增溶劑，具體涉及一種殼聚糖基增溶劑的制備方法及難溶藥物的增溶方法。

背景技術

在醫學上紫杉醇是一種公認的抗癌良藥，但由于在水中的溶解度很低，因此在臨床使用中需用無水乙醇和其他有機乳化劑才能使用，而這些助溶物質的存在會給患者帶來痛苦。另一種解決方法是在紫杉醇的分子中引入親水基團，但會導致昂貴的紫杉醇藥效降低。

農藥廣泛的用于病蟲害的防治以及抑制雜草的生長來提高農作物的質量和產率，對于我國這個農業大國而言，農藥的使用是不可避免的。據報道，每年農作物在收獲前由于病蟲害而導致的農業減產可以達到10-16％，而農作物在儲存的過程中也會遭到病蟲害的侵害造成損失。在早期，人們就學會通過使用石灰、硫磺、尼古丁等抑制病蟲害的繁殖，到目前為止可以使用的農藥種類豐富，然而大部分藥物是難溶于水的，在使用的過程中需要使用大量的有機溶劑。

殼聚糖是一種生物相容性好、無毒、價廉、環境友好型的天然大分子，其自然界總含量僅次于纖維素，廣泛應用于藥物、化妝品、食品添加劑等領域。

有鑒于此，本案發明人進行深入研究遂有本案的產生。

發明內容

本發明的目的在于提供一種可溶于水的、具有雙親性結構的殼聚糖基增溶劑，以及使用該殼聚糖基增溶劑的難溶藥物(含農藥)的增溶方法。

為了達成上述目的，本發明的技術方案是：

一種殼聚糖基增溶劑的制備方法，包括步驟如下：

(1)以殼聚糖、吡啶、三氯甲烷為原料，避光攪拌，得到第一液體；

(2)將步驟(1)得到的第一液體通過冰鹽浴冷卻至0℃以下，將酰氯溶于三氯甲烷中，然后滴入冰鹽浴后的第一液體中，室溫避光攪拌后升溫回流12-36h，得到第二液體；

(3)旋蒸除去步驟(2)第二液體中的三氯甲烷，并用甲醇攪拌洗滌，抽濾得濾餅，甲醇重復洗滌，真空干燥，三氯甲烷避光提取得濾液，旋蒸除去三氯甲烷，自然風干得到N-酰基殼聚糖；

(4)以N-酰基殼聚糖、無水四氫呋喃為原料，室溫攪拌溶解，得到第三液體；

(5)將步驟(4)的第三液體在冰浴下加入NaH進行活化，反復抽真空、充氮氣驅除裝置中的O₂，保持30min；

(6)在步驟(5)活化后于60℃水浴繼續活化，適時放出產生的氫氣并保持氣壓穩定10min；

(7)在步驟(6)活化后升溫60-100℃回流30min，逐滴加入1,3-丙磺酸內酯的三氯甲烷溶液，反應0.5-3h，得到第四液體；

(8)將步驟(7)的第四液體進行抽濾，用無水四氫呋喃提取，溶于蒸餾水后經超濾純化，冷凍干燥即得N-酰基-O-磺丙基殼聚糖。

進一步地，所述步驟(1)中吡啶和三氯甲烷的體積比為1:1-5:1。

進一步地，所述步驟(2)中酰氯和殼聚糖的摩爾比為1:1-10:1。

進一步地，所述步驟(2)中所用的酰氯為脂肪長鏈酰氯，該脂肪長鏈酰氯包括辛酰氯、葵酰氯和十二酰氯的其中一種或多種。