[發明專利]一種(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽及其合成方法

在審

• 申請號: 201910082302.0
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN109851542A
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 亢興龍;高永田;廖門昌;劉志偉;應忠華;郭鵬
• 申請（專利權）人: 愛斯特（成都）生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D207/14
• 分類號: C07D207/14
• 代理公司: 成都創新引擎知識產權代理有限公司 51249
• 代理人: 柴越

本發明公開了一種(S)?N?甲基?N?(吡咯烷?3?基)乙酰胺二鹽酸鹽及其合成方法，屬于有機化學合成技術領域。所述合成方法包括以下工序:以(R)?3?羥基吡啶?1?羧酸叔丁酯為原料，通過四步反應即合成甲磺酸酯、甲胺化、上乙酰基、脫叔丁氧羰基成鹽，即得(S)?N?甲基?N?(吡咯烷?3?基)乙酰胺二鹽酸鹽。本發明提供的(S)?N?甲基?N?(吡咯烷?3?基)乙酰胺二鹽酸鹽的合成方法安全方便，經濟，所得的(S)?N?甲基?N?(吡咯烷?3?基)乙酰胺二鹽酸鹽性能穩定，可以便捷的存儲、運輸。

技術領域

本發明涉及有機化學合成技術領域，尤其涉及一種(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽及其合成方法。

背景技術

(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺為合成某些手性藥物和生物活性物質的重要中間體。專利WO2009076387A1和US20110118261A1等報道了合成該中間體的方法。但是在生產和使用過程中，我們發現該中間體不穩定，不易儲存和運輸；按本領域知識分析，把氨基制作成單鹽可增加其穩定性。但是，在實際合成中，(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺的單鹽也不穩定。本發明人驚喜的發現，(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺的二鹽酸鹽比較穩定，可以方便的生產、存儲和運輸，且目前沒有關于(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺的二鹽酸鹽及其合成方法的報道。

本發明提供了一種低成本、合成路線簡單的方法來合成(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽。

發明內容

針對上述存在的問題，本發明提供了一種(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽及其合成方法，這種方法安全方便，經濟，所得的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽性能穩定，可以便捷的存儲、運輸。

本發明的技術方案為：

一種(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽，化學式為C₇H₁₄N₂O·2HCl。

進一步地，所述的一種(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽，化學結構式為：

一種(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽的合成方法，合成路線如下：

步驟為：

a、在溶劑存在下，采用甲磺酰氯將化合物1甲磺酰化，得化合物2；

b、在非堿性條件下，采用甲胺-甲醇溶液對化合物2進行甲胺化后，萃取、洗滌，得化合物3；

c、將化合物3溶于水中，同時滴加堿水和乙酰氯或乙酸酐對化合物3進行乙酰化，萃取、水洗、干燥，得化合物4；

d、采用氯化氫對化合物4進行脫除Boc基團成鹽處理，得化合物5即(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二鹽酸鹽。

優選地，所述步驟a所述溶劑為質量比為10：1的二氯甲烷和三乙胺混合液。

優選地，所述步驟a所述甲磺酰氯與化合物1的摩爾比為1.0～1.1:1，反應時間為2～2.5h。

優選地，所述步驟b所述甲胺-甲醇溶液與化合物2的質量比為1.1:0.12～0.14，反應溫度75～90℃，反應時間25～30h。

優選地，所述步驟c所述化合物3與乙酰氯或乙酸酐的摩爾比為1:1.6，反應溫度為-5～5℃，反應時間1.8～2h。

優選地，所述步驟c所述堿水為20％～25％的氫氧化鈉水溶液。

優選地，所述步驟b和c所述萃取用溶劑為MTBE或二氯甲烷。