[發(fā)明專利]一種異甘草素的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910075376.1
• 申請(qǐng)日: 2019-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN109694311B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田光輝;劉存芳;劉軍海;張強(qiáng);馬劍琪;王俊宏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C45/64
• 分類號(hào): C07C45/64;C07C49/835
• 代理公司: 西安知誠(chéng)思邁知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 61237
• 代理人: 李思

本發(fā)明公開了一種異甘草素的合成方法，是以丹皮酚和對(duì)羥基苯甲醛為原料，在堿性催化劑的作用下通過(guò)克萊森?施密特縮合反應(yīng)直接合成4’?甲氧基?2’,4?二羥基查爾酮，再在氫溴酸作用下使分子中的醚鍵斷開，轉(zhuǎn)化為2’,4,4’?三羥基查爾酮即為異甘草素，重結(jié)晶后獲得純度較高的異甘草素。丹皮酚和對(duì)羥基苯甲醛的投料比為：丹皮酚(mol):對(duì)羥基苯甲醛(mol)＝1:1。異甘草素的合成在常溫下進(jìn)行，合成步驟少，反應(yīng)時(shí)間短，不需要復(fù)雜的分離可連續(xù)進(jìn)行，原料的轉(zhuǎn)化率高，總產(chǎn)率能夠達(dá)到85％，產(chǎn)品純度在96％以上。合成工藝綠色環(huán)保，原料丹皮酚廉價(jià)易得，產(chǎn)品的生產(chǎn)成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及的是一種異甘草素的合成方法。

背景技術(shù)

業(yè)已發(fā)現(xiàn)，異甘草素(Isoliquiritigenin)化學(xué)名稱為(E)-1-(2,4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯-1-酮，又稱為2’,4,4’-三羥基查爾酮，能抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌、大腸癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖，具有顯著的抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化等多種生物活性。因此，異甘草素已廣泛地應(yīng)用于藥品、精細(xì)化工品、化妝品助劑、食品添加劑等中。

異甘草素的來(lái)源有兩種，一是從一些含有異甘草素的藥用植物中提取，二是通過(guò)合成方法制取。

甘草、石竹、降香、黃檀、槐樹、黃芪、串果藤等藥用植物中含有少量的異甘草素，可以從這些植物中直接提取異甘草素。但是由于這些植物中異甘草素的含量低，不僅存在提取率低(提取率僅為0.37‰)的問(wèn)題，而且需要克服溶劑回收、脫脂脫色、殘?jiān)幚?、分離富集等很多問(wèn)題和困難，提純難度很大，收率卻很低，生產(chǎn)成本很高，這也是造成異甘草素現(xiàn)行市場(chǎng)價(jià)格極為昂貴的原因之一。為此，人們提出了一些合成異甘草素的方法。實(shí)踐證明，通過(guò)合成方法制取異甘草素可以降低生產(chǎn)成本，增加市場(chǎng)的供應(yīng)量。

現(xiàn)有合成異甘草素的方法大多以2,4-二羥基苯乙酮和4-羥基苯甲醛為原料，經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)、羥醛縮合、羥基脫保護(hù)等反應(yīng)來(lái)獲得異甘草素，例如公告號(hào)為CN 108440264 A的中國(guó)專利申請(qǐng)，其縮合反應(yīng)的產(chǎn)率為82％。還有一種方法是以2,4-二羥基苯乙酮和對(duì)羥基苯甲醛為原料，以有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，以路易士堿為催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)和加抗氧劑體系中，經(jīng)縮合反應(yīng)一步合成異甘草素粗品，再經(jīng)脫色和重結(jié)晶處理，可得到精制異甘草素產(chǎn)品，例如公告號(hào)為CN 1651384 A的中國(guó)專利申請(qǐng)。公告號(hào)為CN 101353299 B的中國(guó)專利申請(qǐng)還公開了另一種合成異甘草素的方法，其步驟為：A、在路易斯堿催化下2，4-二羥基苯乙酮的合成；B、2-羥基-4-甲氧基苯乙酮的合成；C、3-(4-羥基苯基)-1-(4-甲氧基-2-羥基苯基)-丙烯酮的合成及重結(jié)晶；D、3-(4-羥基苯基)-1-(2，4-二羥基苯基)-丙烯酮即異甘草素的合成及重結(jié)晶；E、將上述得到的異甘草素粗品通過(guò)柱層析洗脫精制得到異甘草素產(chǎn)品。該方法原料易得，但步驟不少，經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)證明，該方法的總產(chǎn)率低于17％，而且合成中會(huì)產(chǎn)生較多難以分離的副產(chǎn)物，另外在B步驟和E步驟中分別都需要經(jīng)過(guò)柱層析分離。因此該方法存在諸多缺陷。

總之，現(xiàn)有合成異甘草素方法的共同特點(diǎn)是：(1)多以化工原料2,4-二羥基苯乙酮或間二苯酚為原料，合成的步驟多，反應(yīng)環(huán)境復(fù)雜；(2)反應(yīng)所用的溶劑種類繁多，還使用一些不安全的溶劑如乙醚、氯仿、熔融的乙醇鈉等，均不適合工廠規(guī)?；a(chǎn)應(yīng)用；(3)羥基還需要保護(hù)和脫保護(hù)，羥基保護(hù)多采用有毒害作用的硫酸二甲酯、二甲基叔丁基氯硅烷或三異丙基氯硅烷等，環(huán)保難度大；(4)一些合成過(guò)程需要持續(xù)24h以上，時(shí)間長(zhǎng)，而且還須加熱控溫，生產(chǎn)成本較高；(5)合成的目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率偏低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有合成異甘草素方法所存在的原料和溶劑均不環(huán)保、合成步驟多、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、產(chǎn)率偏低等不足，提出一種節(jié)能環(huán)保的異甘草素合成新方法。

實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案是：一種異甘草素的合成方法，異甘草素的結(jié)構(gòu)式為：

其特征在于：按照下述步驟完成，其中各物料用量均按重量份計(jì)量，