[發明專利]一種替諾福韋艾拉酚胺中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910072169.0
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111484527A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 陶海波;陳斌;王云德;薛峰;莊福君;段丁
• 申請（專利權）人: 上海清松制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 張函;王春偉

本發明提供一種適合工業化生產制備替諾福韋艾拉酚胺的方法，發明人發現，在制備化合物3的反應中，中途蒸除溶劑，再次加入鹵化試劑和反應溶劑繼續反應，可以在短時間內獲得高純度非對應異構體的化合物3。

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備工藝，特別涉及替諾福韋艾拉酚胺中間體的合成工藝。

背景技術

替諾福韋艾拉酚胺(TAF)于2016年11月獲得FDA的批準上市，被認為是迄今為止最好的治療乙肝藥物。其中文化學名為N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富馬酸鹽。結構式如下：

目前適合規?；a替諾福韋艾拉酚胺的方法，均是以替諾福韋(PMPA)為起始原料，通過鹵化，成酚酯，鹵化，酰胺化，即如下路線：

以該路線為主要設計思路的專利主要有：

專利CN103842366B，以PMPA為原料，制備高純度的手性化合物3，手性純度達到90％以上。該專利主要缺陷就是制備效率不高，在轉構型過程中，需要比較長的反應時間，需要48-96h才能達到要求；制備化合物2的方法為在適宜堿存在下用亞磷酸三苯酯處理PMPA；亞磷酸三苯酯價格昂貴，并且是有毒有害有刺激性氣味的物質；產率最多為81％，見該專利說明書實施例5。

專利CN201710005963.4，以PMPA為原料，通過PMPA雙氯化后，通過一步法構建酚酯和酰胺化，該專利縮短了操作工藝，但在構建化合物TAF的手性時，有一半的消旋化產物，制備效率不高。

發明內容

從上述分析可知，制備替諾福韋艾拉酚胺，化合物3是重要的中間體。本發明的目的是提供一種操作簡單，原料便宜，反應溫和，以適合工業化生產制備替諾福韋艾拉酚胺中間體的方法，以克服現有技術的不足。

發明人驚訝地發現，在制備化合物3的反應中，中途蒸除溶劑，再次加入鹵化試劑和反應溶劑繼續反應，可以大大縮短得到高純度非對應異構體的化合物3的時間。

為了實現上述目標，本發明采取了下述技術方案：

化合物3的合成

一種制備化合物3的方法，其中X為鹵基，

包括以下步驟：(1)使用鹵化試劑在反應溶劑的存在下處理化合物2；(2)蒸除溶劑；(3)再次加入所述鹵化試劑和反應溶劑；繼續反應，得到至少90％非對應異構體的化合物3。

在本發明制備化合物3的一些實施方式中，其總反應時間少于48小時，優選地，其總反應時間為18-24小時。

在本發明制備化合物3的一些實施方式中，可以在反應進行到1-18h時蒸除溶劑，優選地，可以在反應進行到1-5h時蒸除溶劑，更優選地，可以在反應進行到3-5h時蒸除溶劑。

在本發明制備化合物3的一些實施方式中，所述鹵化試劑選自氯化亞砜，草酰氯，光氣，三光氣，三氯氧磷，草酰溴，三溴化磷，三溴氧磷，五溴化磷中的一種或多種，優選地，所述鹵化試劑為氯化亞砜。

在本發明制備化合物3的一些實施方式中，所述鹵化試劑使用1.5-10倍當量的氯化亞砜。

在本發明制備化合物3的一些實施方式中，所述反應溶劑選自酯類溶劑或芳香類溶劑中的一種或多種，任選地，所述酯類溶劑可選自乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲酸乙酯，甲酸異丙酯中的一種或多種，所述芳香類溶劑可選自甲苯，二甲苯，苯甲醚中的一種或多種；優選地，所述反應溶劑為甲苯或者甲苯與乙酸異丙酯的混合。

與現有技術相比，本發明主要具有以下優點：