[發明專利]一種尼爾雌醇的制備方法

有效

• 申請號: 201910068232.3
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109705182B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 柏挺;李曉龍
• 申請（專利權）人: 上海新華聯制藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

本發明提供一種尼爾雌醇的制備方法，以乙炔化物作為起始原料，先與有機酮類進行縮酮反應，再分離出17β?乙炔化物異構體，再精制得到純度較高的17a?乙炔化物，再與溴代環戊烷發生醚化反應得到尼爾雌醇粗品，精制后得到尼爾雌醇精品。與現有技術相比，本發明的制備方法能夠制備得到高純度的尼爾雌醇精品，且從源頭上精制了原料，簡化了尼爾雌醇的制備工藝，產率高，顯著提高了反應經濟性，降低了生產成本。

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體地說，是關于一種尼爾雌醇的制備方法。

背景技術

尼爾雌醇，化學名為3-(環戊氧基)-19-去甲基-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-16α,17-二醇，為雌三醇衍生物，是雌二醇與雌酮的代謝物，屬長效緩釋雌激素類藥物。尼爾雌醇主要用于治療絕經婦女雌激素缺乏引起的癥狀，圍絕經期綜合期綜合征、老年性陰道炎和萎縮性尿道炎，預防絕經后的心血管疾病，預防骨質疏松癥等。

現有技術中，通常以雌酚酮為原料制備尼爾雌醇的路線，反應路線長，且反應過程中產生大量17β-乙炔化物構型，需用縮丙酮反應及柱層析等手段進行分離，分離操作復雜、產率低，純度低，導致反應十分不經濟，成本增加。

因此，有必要研發新的尼爾雌醇的制備方法，以克服現有技術中的上述技術缺陷。

發明內容

本發明的目的是提供一種尼爾雌醇的制備方法，以克服現有技術中存在的上述缺陷。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

尼爾雌醇的制備方法，以乙炔化物為原料，包括如下制備步驟：

第一步、縮酮反應

乙炔化物與有機酮類發生縮酮反應，經過濾、洗滌、干燥，得到含縮酮(Ⅲ)的混合物；

第二步、一次精制

第一步的含縮酮(Ⅲ)的混合物與適量1,2-二氯乙烷打漿，經過回流并脫色、降溫、過濾、用1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗滌、干燥，得到17α-乙炔化物(Ⅰ)粗品；

第三步、二次精制

第二步的17α-乙炔化物(Ⅰ)粗品在無水乙醇中回流并脫色、過濾、濾液濃縮至干，然后用適量乙酸乙酯夾帶至干；再加入適量1,2-二氯乙烷，攪拌均勻，靜置過夜，經過濾、1,2-二氯乙烷洗滌，得到固體；無需干燥，上述操作重復1～2遍，并將最后一遍得到的固體干燥，得到17α-乙炔化物(Ⅰ)精品；

第四步、醚化反應

反應器內加入配方量的第三步的17α-乙炔化物(Ⅰ)精品、無水碳酸鉀和無水乙醇，回流反應1～2h；再加入配方量的乙醇-溴代環戊烷混合溶劑，并保持回流4～6小時，反應結束后經過濾、洗滌、濾液濃縮至干，得到固體，并用無水乙醇夾帶至干2～3次，得到含尼爾雌醇(Ⅳ)的產物；

含尼爾雌醇的產物加入適量石油醚、過濾、用石油醚和乙醇的混合溶劑洗滌，得到的濾餅再用適量二氯甲烷溶解，二氯甲烷層水洗至中性，并分離出二氯甲烷層，然后對二氯甲烷層進行脫水脫色、過濾、洗滌，濾液濃縮至干，得到固體，并再次加入石油醚、過濾、用石油醚和乙醇的混合溶劑洗滌，得到尼爾雌醇(Ⅳ)粗品；

加入的無水碳酸鉀的質量為加入的17α-乙炔化物精品質量的2.5～3倍；

加入的17α-乙炔化物精品與加入的溴代環戊烷的質量體積比為1:(1.0～2.5)g/ml；

第五步、產品精制

第四步的尼爾雌醇(Ⅳ)粗品通過適量乙酸乙酯回流并脫色、過濾、洗滌、濾液濃縮至干，乙醇夾帶2～3次，濃縮至干，再加入適量石油醚、過濾，用石油醚和乙醇的混合溶劑洗滌濾餅，檢測雜質含量，如果不合格，則重復操作直至檢測雜質合格，烘干、得到尼爾雌醇(Ⅳ)精品。