[發明專利]一種尼爾雌醇的制備方法

有效

• 申請號: 201910068232.3
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109705182B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 柏挺;李曉龍
• 申請（專利權）人: 上海新華聯制藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

1.一種尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，以乙炔化物為原料，包括如下制備步驟：

第一步、縮酮反應

乙炔化物與有機酮類發生縮酮反應，經過濾、洗滌、干燥，得到含縮酮的混合物；所述乙炔化物為17α-乙炔化物和17β-乙炔化物的混合物，其中，所述17α-乙炔化物的結構式如式(I)所示，17β-乙炔化物的結構式如式(II)所示；所述有機酮為丙酮或甲基異丁基酮；

第二步、一次精制

第一步的含縮酮的混合物與適量1,2-二氯乙烷打漿，經過回流精制、降溫、過濾、用1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯的混合溶劑洗滌、干燥，得到17α-乙炔化物粗品；所述回流步驟中，所述含縮酮的混合物與1,2-二氯乙烷的質量體積比為1:(3～7)g/ml；所述1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯的混合溶劑中，所述1,2-二氯乙烷與乙酸乙酯的體積比為(4～8):1；

第三步、二次精制

第二步的17α-乙炔化物粗品在無水乙醇中回流并脫色、過濾、濾液濃縮至干，然后用適量乙酸乙酯夾帶至干；再加入適量1,2-二氯乙烷，攪拌均勻，靜置過夜，經過濾、1,2-二氯乙烷洗滌，得到固體；無需干燥，上述操作重復1～2遍，并將最后一遍得到的固體干燥，得到17α-乙炔化物精品；

第四步、醚化反應

反應器內加入配方量的第三步的17α-乙炔化物精品、無水碳酸鉀和無水乙醇，回流反應1～2h；再加入配方量的乙醇-溴代環戊烷混合溶劑，并保持回流4～6小時，反應結束后經過濾、洗滌、濾液濃縮至干，得到固體，并用無水乙醇夾帶至干2～3次，得到含尼爾雌醇的產物；

含尼爾雌醇的產物加入適量石油醚、過濾、用石油醚和乙醇的混合溶劑洗滌，得到的濾餅再用適量二氯甲烷溶解，二氯甲烷層水洗至中性，并分離出二氯甲烷層，然后對二氯甲烷層進行脫水脫色、過濾、洗滌，濾液濃縮至干，得到固體，并再次加入石油醚、過濾、用石油醚和乙醇的混合溶劑洗滌，得到尼爾雌醇粗品；

加入的無水碳酸鉀的質量為加入的17α-乙炔化物精品質量的2.5～3倍；

加入的17α-乙炔化物精品與加入的溴代環戊烷的質量體積比為1:(1.0～2.5)g/ml；

第五步、產品精制

第四步的尼爾雌醇粗品通過適量乙酸乙酯回流并脫色、過濾、洗滌、濾液濃縮至干，乙醇夾帶2～3次，濃縮至干，再加入適量石油醚、過濾，用石油醚和乙醇的混合溶劑洗滌濾餅，檢測雜質含量，如果不合格，則重復操作直至檢測雜質合格，烘干、得到尼爾雌醇精品。

2.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，所述第一步中，所述乙炔化物與所述有機酮的質量體積比為1:(0.5～2)g/ml，所述縮酮反應的時間為3～4小時。

3.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，所述第一步中，所述縮酮反應采用高氯酸為催化劑。

4.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，所述第一步中，所述縮酮反應后，采用有機堿或無機堿的水溶液調節反應體系的pH至中性，然后經過濾、洗滌、干燥，得到所述含縮酮的混合物。

5.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，所述第三步中，所述17α-乙炔化物粗品與無水乙醇的質量體積比為1:(20～50)g/ml；所述17α-乙炔化物粗品與乙酸乙酯的質量體積比為1:(1～3)g/ml；所述17α-乙炔化物粗品與1,2-二氯乙烷的質量體積比為1:(0.5～1.5)g/ml。

6.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，所述第四步中，所述17α-乙炔化物精品與無水乙醇的質量體積比為1:(20～50)g/ml。

7.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，所述第四步中，所述二氯甲烷層的洗滌步驟中，用乙酸乙酯對濾餅進行洗滌。

8.根據權利要求1所述的尼爾雌醇的制備方法，其特征在于，所述第五步中，所述尼爾雌醇粗品與乙酸乙酯的質量體積比為1:(4～6)g/ml；

所述第五步中，加入石油醚的步驟中，所述尼爾雌醇粗品與石油醚的質量體積比為1:(0.4～0.6)g/ml。