[發明專利]取代的5;6-二氫異喹啉并[3;2-α]異喹啉-7-鎓衍生物的用途

在審

• 申請號: 201910064190.6
• 申請日: 2019-01-23
• 公開（公告）號: CN109674792A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: 楊勝勇;李琳麗
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/473;A61K31/4741;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 成都君合集專利代理事務所(普通合伙) 51228
• 代理人: 涂鳳霞

本發明屬于有機合成醫藥領域，具體是指以取代的5,6?二氫異喹啉并[3,2?α]異喹啉?7?鎓衍生物為主要活性成分的生物藥學上可接受的化合物、鹽、晶型、溶劑合物將其制備成抑制劑的用途，所述抑制劑能夠直接使用或者以藥物組合物的形式來使用，所述抑制劑針對的抑制靶點為METTL3和METTL14。該抑制劑特別針對METTL3和METTL14具有高選擇性。還公開了一種治療或預防癌癥的藥物，該藥物為上述抑制劑，或以該抑制劑為主要成分，其余為藥學上可接受的，對人和動物無毒、無惰性的藥用載體和/或賦形劑輔助性成分制備而成的藥物。該藥物具有明顯治療或預防癌癥的作用，為本領域中的METTL3和METTL14抑制劑的開發、抗腫瘤藥物的開發提供了新的選擇，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明涉及有機合成藥物技術領域，具體是指取代的5,6-二氫異喹啉并[3,2-α]異喹啉-7-鎓衍生物的用途。

背景技術

目前在天然細胞RNA中已經鑒定了100多種修飾，包括mRNA，tRNA，rRNA，小核RNA(snRNA)和小核仁RNA(snoRNA)。真核mRNA中最普遍的甲基化核苷是N6-甲基腺苷(m6A)，它占所有RNA堿基甲基化的80％以上，存在于各種物種中。各種研究表明，這種修飾在基本生物過程中發揮重要作用，例如RNA的翻譯，細胞分化和細胞循環等。m6A RNA修飾是一個動態和可逆的過程，由METTL3和METTL14形成的核心甲基轉移酶復合物催化安裝甲基，并被兩個獨立的去甲基化酶，FTO和ALKBH5清除。這些酶的調節可能會影響RNA中m6A修飾的動態平衡，從而引起一些基本生物學功能的紊亂，甚至導致疾病。RNA甲基化或去甲基化修飾的過程為，含有METTL3的甲基轉移酶復合物催化用S-腺苷甲硫氨酸(SAM，Adomet)作為甲基供體，從而使m6A甲基化。FTO和ALKBH5以鐵和α-乙基戊二酸依賴性方式使m6A去甲基化。

許多研究關注RNA修飾的分布、功能以及機制研究，成功揭示了這些RNA修飾與功能的關系，為疾病的相關性研究提供了理論依據，并引起學術界廣泛關注。目前，RNA修飾已被證明與腫瘤、神經系統紊亂、代謝性疾病、病毒感染等密切相關

目前發現的參與RNA甲基化的蛋白包括METTL3、METTL14、WTAP和KIAA1429等4種。何川教授等人METTL3和METTL14在RNA甲基化中有著非常重要的作用，他們在HeLa和293FT細胞中利用siRNAs方法對METTL3和METTL14進行敲除，驗證了METTL3和METTL14的甲基化作用。Richard I.Gregory教授等人發現m6A甲基轉移酶METTL3與翻譯起始機制相互作用以促進含有m6A的mRNA亞群的翻譯，METTL3在癌癥中上調，并且是癌細胞的生長，存活和侵襲所必需的。目前，METTL3和METTL14復合物的晶體結構復合物已經被解析出來，為研發靶向METTL3和METTL14的小分子抑制劑提供了有效的工具。

隨著多種機制的發現及研究，表明METTL3和METTL14在調節相關生物過程中發揮著重要作用，也意味著METTL3和METTL14的異?？赡軙l多種疾病。事實上，一系列的研究已證明，METTL3和METTL14與多種癌癥(包括白血病、肺癌和神經膠質瘤等)的發生發展密切相關。因此，METTL3和METTL14被認為是治療這些疾病的一個潛在靶標，研發具有高選擇性直接靶向METTL3和METTL14的小分子抑制劑，是一條治療這些疾病的有效途徑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種取代的5,6-二氫異喹啉并[3,2-α]異喹啉-7-鎓衍生物的用途。。

本發明的另一個目的在于提供一種以上述抑制劑為基礎的預防或治療癌癥的藥物。

本發明技術方案為：以取代的5,6-二氫異喹啉并[3,2-α]異喹啉-7-鎓衍生物為主要活性成分的生物藥學上可接受的化合物、鹽、晶型、溶劑合物將其制備成抑制劑的用途，所述抑制劑能夠直接使用或者以藥物組合物的形式來使用，所述抑制劑針對的抑制靶點為METTL3和METTL14。