[發明專利]一種啶酰菌胺的合成工藝

有效

• 申請號: 201910058138.X
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109665990B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 孫玉行;彭兵兵;任磊;張紅奪;何斌;馬恩源
• 申請（專利權）人: 安徽賽樂普制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82
• 代理公司: 合肥方舟知識產權代理事務所(普通合伙) 34158
• 代理人: 劉躍

本發明公開了一種啶酰菌胺的合成工藝，包括以下步驟：(1)將鄰氯苯腈與苯進行偶聯制得2?氰基聯苯，隨后再進行氯代、還原、成鹽純化制得4'?氯?2?氨基聯苯鹽酸鹽；(2)使用制得的4'?氯?2?氨基聯苯鹽酸鹽與2?氯煙酰氯進行縮合反應制得啶酰菌胺。本發明合成工藝簡單，無需進行復雜的后處理，且所用原料基本上均為廉價易得的基礎化工原料，適合工業化生產。

技術領域：

本發明涉及到農藥殺菌劑領域，具體是廣譜型殺菌劑啶酰菌胺以及相關中間體的合成工藝。

背景技術：

啶酰菌胺是一種煙酰胺類殺菌劑，由德國巴斯夫公司首次研發成功，殺菌譜較廣，具有預防作用，幾乎對所有類型的真菌病害都有活性，對防治白粉病、灰霉病、根腐病、菌核病和各種腐爛病等非常有效，不易產生交互抗性，對其他藥劑的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果樹、蔬菜和大田作物等病害的防治。試驗結果表明，啶酰菌胺對油菜菌核病具有明顯的防治效果，適期用藥一次病株率防效和病情指數防效均可達80％以上，優于目前推廣應用的其他藥劑，顯著高于多菌靈的防效。用50％啶酰菌胺水分散粒劑防治油菜菌核病，一般年份每畝用藥24～36克，發生偏重年份每畝用藥36～48克。

啶酰菌胺是一種線粒體呼吸抑制劑，為琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)，它通過抑制線粒體電子傳遞鏈上琥珀酸輔酶Q還原酶(也稱為復合物II)而起作用，其作用機理與其他酰胺類和苯甲酰胺類殺菌劑類似。它對病原菌整個生長環節均有作用，尤其孢子發芽抑制作用更強。它也具有出色的預防效果和很好的葉內滲透性?？梢栽谥参锶~部垂直滲透和向頂傳輸，具有優異的預防作用，并有一定的治療效果。它可以抑制孢子萌發、芽管伸長、附著器形成，在真菌的所有其他生長期也有效，呈現卓越的耐雨水沖刷性和持效性。

現有報道的主要合成方法是2-氯煙酰氯和中間體4'-氯-2-氨基聯苯縮合而得。2-氯煙酰氯由2-氯煙酸?；玫?，4'-氯-2-氨基聯苯合成方法較多。

早期文獻(EP0545099,1993)中就有報道，對氯苯硼酸和鄰氯硝基苯在金屬鈀的催化作用下，得到4'-氯-2-氨基聯苯，然后在鈀碳的條件下催化氫化得到關鍵中間體4'-氯-2-氨基聯苯，隨后和2-氯煙酰氯偶聯反應得到啶酰菌胺。此方法具有三廢量少，收率高等優點；但是催化過程中使用了兩次金屬鈀催化劑并且使用了對氯苯硼酸作為起始原料，造成了生產成本大大增加，所以后期有很多研究做了這方面的繼續優化(Adv.Synth.Catal.2010,352,3089-3097)以及新方法的開發(Chem.Eur.J.2010,16,4725-4728；Eur.J.Org.Chem.2015,3048-3052)。

鄰鹵素取代的苯胺為起始原料，在金屬鈀的催化條件下，也可以得到中間體4'-氯-2-氨基聯苯。EP0545099中報道了鄰碘苯胺與對氯苯硼酸通過Suzuki反應制備中間體4'-氯-2-氨基聯苯，US20100184739中報道了鄰溴苯胺與對氯苯硼酸通過Suzuki反應制備中間體4'-氯-2-氨基聯苯，但都是用了昂貴的Pd₂(dba)₃催化劑，同時使用了叔丁基膦最為配體，昂貴的原材料使其失去了實際的產業化價值。

Synlett，2011,14,2064-2068，中報道了選擇性鎂插入1,4-二氯苯出發，經過氯化鋰催化制備格式試劑，然而該方案反應不徹底，收率低，并且使用了昂貴的金屬鈀作為催化劑，不適合規模化生產。